【摘 要】
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白蛋白结合型药物因其良好的生物相容性、稳定性、靶向性和体内半衰期长等优点,广泛应用于肿瘤治疗。但有研究发现单纯的化疗效果有限,长期使用会出现耐药和治疗效果降低的问题。随着医疗技术的迅速发展,许多新型有效的肿瘤治疗方式如光动力治疗、光热治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗应运而生。癌症的治疗方式己经从单一的治疗方式向联合治疗发展,以达到“1+1＞2”的协同作用。因此,构建用于肿瘤联合治疗的白蛋白纳米载药系
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白蛋白结合型药物因其良好的生物相容性、稳定性、靶向性和体内半衰期长等优点,广泛应用于肿瘤治疗。但有研究发现单纯的化疗效果有限,长期使用会出现耐药和治疗效果降低的问题。随着医疗技术的迅速发展,许多新型有效的肿瘤治疗方式如光动力治疗、光热治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗应运而生。癌症的治疗方式己经从单一的治疗方式向联合治疗发展,以达到“1+1＞2”的协同作用。因此,构建用于肿瘤联合治疗的白蛋白纳米载药系统具有研究意义。目前对白蛋白的修饰以化学方式为主,但存在产物不均一、有机溶剂残留、毒副作用大等问题。本研究利用重组DNA技术对人血清白蛋白进行基因层面的生物修饰,制备均一的融合蛋白,构建重组白蛋白融合蛋白纳米递送系统,对其作为化药-光动力和化药-抗血管生成的联合治疗平台的潜力进行验证研究,主要内容如下:（1）通过毕赤酵母系统表达白蛋白融合蛋白HSA-18His（HH18）,接着利用HH18分子间二硫键装载光敏剂二氢卟吩e6（chlorin e6,Ce6）,制备具有氧化还原响应释药特性的HH18@Ce6,再利用18His的疏水性自组装化药多西他赛（docetaxel,DTX）,制备HH18@CD NPs。HH18@CD NPs的粒径大约190 nm,Ce6和DTX的载药率分别为3.45%和7.35%。在体外药物释放实验中,加入10 m M GSH或改变p H,Ce6和DTX的72 h累积释药率都达到70%,证明Ce6的释放具有氧化还原响应性,DTX的释放具有p H响应性。以小鼠乳腺癌细胞4T1为细胞模型的细胞毒性实验中,50μg/m L的HH18@CD NPs不加激光与加激光照射的细胞存活率分别为45.15%和4.99%,表明HH18@CD NPs介导的光动力疗法显著增强了对4T1细胞的杀伤作用,证明化疗-光动力联合疗法具有协同杀伤肿瘤作用。细胞迁移实验也表明,HH18@CD NPs的激光组能有效抑制4T1细胞的迁移。同时,激光共聚焦成像实验发现,与无激光组相比,HH18@CD NPs激光组能在细胞质产生大量的活性氧,具有良好的光毒性,表明HH18@CD NPs具有作为化药-光动力联合治疗平台的潜力。（2）利用白蛋白融合技术,设计并表达了人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）与治疗性蛋白抗血管生成因子VEGF165b的融合蛋白HSA-VEGF165b（HV165b）。VEGF165在多种恶性肿瘤中过表达,能诱导肿瘤血管增殖和肿瘤转移,而VEGF165b能够抑制VEGF165诱导的病理性血管增殖,并且对正常的新生血管无影响。HV165b对人脐静脉内皮血管细胞（HUVEC）的MTT实验结果发现,单独给药HV165b对HUVEC无增殖或抑制作用,但在联合给药50 ng/m L VEGF165情况下,100μg/m L的HV165b能明显抑制HUVEC的增殖,抑制率达到50%。在细胞划痕实验中,HV165b能显著抑制VEGF165介导的HUVEC细胞迁移,表明HV165b保留了VEGF165b的活性,对VEGF165诱导的血管增殖和迁移有一定的抑制作用,具有作为化药-抗血管生成联合治疗平台的潜力。通过不影响蛋白结构的还原-自组装法在HV165b上负载化药阿霉素（doxorubicin,DOX）,构建了HV165b@DOX纳米递药系统。HV165b@DOX NPs的载药率为7.85%,在10 m M GSH条件下,纳米粒的72 h体外累积释药率达到78%,表明HV165b@DOX NPs具有良好的氧化还原响应释药特性。根据VEGF165在恶性肿瘤高表达的特性,选取人乳腺癌细胞MDA-MB-231作为细胞模型。细胞摄取实验结果显示HV165b@DOX NPs能被MDA-MB-231快速摄取并缓慢释放DOX,与细胞共孵育8 h后,细胞核内仍有DOX存在,表明HV165b@DOX NPs能缓释DOX,提高不溶性化药的生物利用度。因此,HV165b@DOX NPs能够一方面利用化药DOX杀伤肿瘤细胞,另一方面通过HV165b抑制血管内皮细胞增殖与迁移,实现化药-抗血管生成联合治疗肿瘤。
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