本文以维生素D2作为起始原料,设计了两条马沙骨化醇的合成路线。同时,在合成策略中首次实践了关键中间体20(S)醇利用手性辅助剂(R- CBS)的不对称合成,该合成在国内外相关工作研究中未见报道,整个合成策略具有一定创新性。1α,25-二羟基-22-氧杂维他命D3(马沙骨化醇,OCT),是日本中外制药公司于上个世纪末开发的一种高效药物,可用于体内注射或体表涂抹,对于刺激人早幼粒白血病细胞HL-60细胞的单核细胞分化很有效果。临床试验表明,马沙骨化醇是安全的,不仅适用于抑制甲状旁腺激素(PTH)症,并在骨骼形成过程中表现一定的影响。由于它和血清维生素D结合蛋白结合能力比较低,所以马沙骨化醇具有高选择性。迄今为止,目前马沙骨化醇的合成多受专利保护,特别是其原料1α-羟基去氢表雄酮受制于中外制药公司。由于其结构中有3个共轭双键的特点,其结构是不稳定的,在合成过程中经常遇到副产物或异构体难以消除的困境,最终导致其生产成本高。由于缺乏更有效的合成办法,马沙骨化醇价格一直居高不下。对比维生素D2结构和马沙骨化醇结构,他们主体结构相似,主要区别是A环上1号碳位置的羟基,支链末端25号碳位羟基,以及22号位上的氧取代,所以合成路线主要是围绕尽量利用维生素D2的骨架结构,A环上加入羟基,D环上的侧链重新修饰引入22位氧原子,本研究使用麦角钙化醇(维生素D2)作为起始材料,利用廉价的原料和试剂,开发出实用高效的合成马沙骨化醇的路线。该方法克服了先前路线中的很多不足,如合成步骤过于复杂；去氢表雄酮为起始原料的专利保护问题；合成过程中中间体的不稳定性以及异构体难以分离等问题。我们通过使用二氧化硫保护维生素D2共轭双稀骨架,然后利用臭氧对支链进行改造,去掉了部分支链,用氧气氧化23号碳位羰基醛得到22号碳位羰基酮,利用手性助剂(R-CBS)和还原剂硼烷实现了对关键中间体的不对称手性合成,收率高达94%。然后引入加入3-(溴甲基)-2,2-二甲基环氧乙烷,延长了D环的支链,再经过开环氧,N-甲基吗啉-N-氧化物和二氧化硒引入1号碳位羟基等步骤,最终研发了两种高效的合成马沙骨化醇的方法,提高了总收率(13.9%)。操作的简化,成本的降低必然有利于促进马沙骨化醇的普及与应用。