背景:急性肝衰竭(Acute liver failure,ALF)是严重的突发性肝损伤,可由多种原因引起,过量摄入对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)是其中的常见病因。APAP可通过耗竭细胞内谷胱甘肽的方式直接损伤肝细胞,导致肝细胞死亡。坏死的肝细胞释放大量的损伤相关分子模式,激活以肝巨噬细胞为主的一系列免疫细胞,调节整个病理过程。PGE2,作为人体内的各种前列腺素中含量最为丰富的一种,在生物体中的分布最为广泛,具有多种生物学活性。在炎症过程时,PGE2可发挥促炎或抑炎作用,其最终作用取决于细胞类型、局部的PGE2浓度、受体类型及组织微环境。研究报道,PGE2在半乳糖胺/脂多糖、APAP和四氯化碳诱导的急性肝衰竭模型中均表现出了显著的缓解作用。但是,PGE2缓解APAP诱导急性肝衰竭的机制仍不明晰。目的:明确dmPGE2对APAP诱导的小鼠ALF的缓解作用;探讨PGE2在APAP诱导小鼠ALF过程中调控巨噬细胞功能的作用及其机制;构建APAP诱导肝细胞损伤模型,探讨PGE2对APAP损伤肝细胞的缓解作用及机制。方法:(1)建立APAP诱导ALF小鼠模型,设生理盐水对照组、APAP诱导模型组和dmPGE2治疗组,观察小鼠的肝脏组织切片,检测血清转氨酶和血清细胞因子水平。(2)用PGE2和EP4拮抗剂处理经诱导的单核细胞U937和THP-1,检测细胞因子TNF-α的转录水平。(3)用人肝细胞L02构建APAP损伤肝细胞的模型,用不同剂量PGE2处理后检测细胞活性,用肝癌细胞Huh7和Hep G2对照进行实验。检测各细胞的EP受体EP1、EP2、EP3和EP4表达,再以EP受体拮抗剂或EP受体过表达模型验证起主要作用的EP受体类型。(4)在细胞模型中用自噬抑制剂阻断PGE2的作用并在动物实验中验证PGE2通过影响自噬缓解炎症。结果:(1)dmPGE2能显著降低APAP诱导的ALF小鼠外周血血清转氨酶,降低血清细胞因子TNF-α和IL-10的水平。(2)PGE2能激活巨噬细胞上EP4受体抑制细胞因子TNF-α的产生。(3)PGE2能直接缓解APAP对L02肝细胞的损伤,EP4拮抗剂可阻断该作用。在Hep G2肝癌细胞上过表达EP4受体能观察到PGE2对APAP损伤的缓解作用。(4)自噬抑制剂能阻断PGE2对APAP诱导L02肝细胞损伤的缓解作用,以及阻断dmPGE2对APAP诱导小鼠ALF的缓解作用。结论:dmPGE2可缓解APAP诱导的小鼠ALF。其机制可能是激活巨噬细胞EP4受体抑制其分泌促炎因子TNF-a;并激活肝细胞EP4受体促进肝细胞自噬,增强肝细胞对APAP的耐受。