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贝沙罗汀(Bexarotene)是一种新型的合成维甲酸类似物,能选择性激活维甲酸X受体,具有广谱的体外抗肿瘤活性。它可以诱导非小细胞肺癌、乳腺癌细胞和胰腺癌细胞的凋亡。但是,贝沙罗汀水溶性非常差,在药剂学常用溶剂中也不易溶解,限制了它的临床应用。为了改善贝沙罗汀水溶性,本论文将贝沙罗汀连接到甘油磷酰胆碱上,构建一种两亲性前药,并自组装成纳米囊泡,对其理化性质、细胞摄取和细胞毒性行为进行探索。主要研究内容及结果如下:(1)首先,贝沙罗汀与甘油磷酰胆碱(L-α-Glycerophosphor lcholine,GPC),通过酯化反应偶联得到双贝沙罗汀-磷脂偶联物(Dual bexarotene-tailed phospholipid,DBTP)。催化体系是N,N’-羰基二咪唑/1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(CDI/DBU),反应温度是37℃。通过高效液相色谱、质谱和核磁对产物的纯度和结构进行考察。通过电导率法测定DBTP偶联物的临界聚集浓度(CAC),初步研究偶联物的自组装能力。利用逆向蒸发法制备DBTP纳米囊泡,以动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)分别考察DBTP纳米囊泡的粒径、zeta电位和微观形貌。结果表明,DBTP纳米囊泡的粒径约为138.7 nm,具有类脂质体结构,载药量(Bexarotene的含量)达到76%。此外,DBTP纳米囊泡在中性环境中稳定性良好,但在弱酸性环境中易降解并释放出原药。利用激光共聚焦以及液质色谱联用技术证明DBTP纳米囊泡能被肿瘤细胞摄取并在胞内释放出原药。细胞毒性实验(MTT)和细胞凋亡实验显示,DBTP纳米囊泡能引起癌细胞凋亡并抑制癌细胞增殖,经过72小时作用后,DBTP纳米囊泡显示出比原药更好的抗肿瘤效果。(2)其次,为了提高贝沙罗汀-磷脂纳米囊泡的降解率和药物释放速率,将贝沙罗汀与甘油磷酰胆碱通过己二醇和丁二酸酐连接,得到产物贝沙罗汀-己二醇半琥珀酸酯-磷脂偶联物(Dual bexarotene-hexandiolsuccinat phospholipid,DB-ES-TP),通过高效液相色谱、质谱和核磁对产物的纯度和结构进行表征。利用逆向蒸发法制备DB-ES-TP纳米囊泡,以动态光散射和透射电子显微镜分别考察DB-ES-TP纳米囊泡的粒径、zeta电位和微观形貌,并研究了纳米囊泡的稳定性和药物释放。结果表明,DB-ES-TP纳米囊泡在中性环境中稳定性良好,但在弱酸性环境中易降解并释放出原药。最后,利用激光共聚焦以及液质色谱技术证明DB-ES-TP纳米囊泡能被肿瘤细胞摄取并在胞内释放原药。细胞毒性(MTT)实验结果显示,36小时的作用后,DB-ES-TP纳米囊泡显示出比原药更好的抗肿瘤效果。综上,以贝沙罗汀作为疏水药物成功合成贝沙罗汀-磷脂偶联物。该偶联物具有自组装成纳米囊泡的能力,其载药量达到76%。该纳米囊泡制剂在中性环境中稳定性良好,但在弱酸性环境中易降解并释放出原药。体外显示出比原药更好的抗肿瘤效果,具有潜在的临床应用价值。