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目的:肥胖作为一种世界性的健康问题,与低度慢性炎症和肠道失调有关。不同的益生菌已经证实对肥胖具有有益作用,从而增加了人们对开发益生菌治疗方法的兴趣。本研究的目的是探究从猪肠道中分离出的潜在益生菌嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus,LA）的抗肥胖作用及其机制。方法:40只C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常组（NCD）,正常灌菌组（NCD-LA）,高脂组（HFD）,高脂灌菌组（HFD-LA）。NCD和NCD-LA两组喂食低脂对照饲料（TP23302）,HFD和HFD-LA两组喂食高脂饲料（TP23300）。NCD-LA和HFD-LA两组灌胃LA菌液（0.2ml,5×10~9CFU/只/天）进行干预,NCD和HFD两组灌胃PBS（0.2ml/只/天）进行对照。LA干预共12周,期间记录小鼠体重、摄食量和餐后血糖,第11周进行肠通透性实验,12周结束后麻醉小鼠采集血液、肝脏、结肠、脂肪、毛皮、粪便进行检测。1.记录小鼠肝脏重量、白色脂肪重量;对肝脏、附睾脂肪、腹股沟脂肪、棕色脂肪、毛皮进行病理切片和HE染色;肝脏进行冰冻切片和油红O染色;检测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。2.通过免疫组化法检测肝脏、附睾脂肪和结肠组织TNF-α、IL-1β、IFN-γ和F4-80蛋白的表达水平。3.Western-blot法检测肝脏TLR4/NF-κB通路中的TLR4、NF-κB、I-κB、p-I-κB蛋白的表达;ELISA法检测小鼠肝匀浆中脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）和胰岛素（insulin）浓度;检测小鼠血清空腹血糖（FBG）。4.Real-time PCR法检测小鼠棕色脂肪、附睾脂肪和肝脏的脂质代谢相关基因的表达。5.通过16S r RNA基因测序检测小鼠肠道菌群的组成和各菌种的丰度并进行相关分析。6.对小鼠结肠进行病理切片和HE染色;免疫荧光法和Real-time PCR法检测小鼠结肠紧密连接蛋白及其基因的表达。7.粪菌移植实验。结果:1.实验结果显示,与NCD组相比,HFD组小鼠高脂喂养12周导致体重和肝重、食物效率比（FER:体重增加量/食物消耗量）、总白色脂肪组织重量、附睾白色脂肪重量以及脂肪细胞面积和肝细胞的脂质沉积显著增加。这些指标在NCD-LA小鼠中没有产生明显的变化。与HFD组相比,HFD-LA组小鼠的体重、肝重、脂肪积累、食物效率比及毛皮脂肪层厚度得到有效降低。在其肝脏中,脂肪变性、空泡及炎症浸润情况得到显著改善,有效降低肝脏的脂质沉积。血脂分析结果显示,灌胃LA后,HFD-LA组小鼠的TC、TG显著降低。2.免疫组化法结果显示,灌胃LA后,HFD-LA组小鼠肝脏TNF-α、IL-1β的表达水平明显降低,巨噬细胞浸润情况得到改善;附睾脂肪TNF-α、IL-1β的表达下降,结肠TNF-α、IFN-γ的表达下降。3.ELISA法测得HFD小鼠肝脏匀浆LPS显著上升,其受体TLR4及相关炎症通路蛋白NF-κB、IκB、P-IκB表达增加,HFD-LA组小鼠肝匀浆LPS浓度降低,相关炎症通路蛋白表达下降。HFD-LA组小鼠血糖与HFD组相比明显下降,胰岛素抵抗指数得到改善。4.Real-time PCR法结果显示,LA对不同组织的能量代谢基因（如UCP-1、CPT-1、PPAR-α和Leptin）、脂解基因（如LPL和HSL）和脂质合成基因（如PPAR-γ、FAS和C/ebp-α）产生影响。在灌胃LA后,HFD-LA组小鼠棕色脂肪中UCP1基因的表达明显上调。并且棕色脂肪中PPAR-α、HSL的表达上升。此外,补充LA后,附睾脂肪中CPT-1、Leptin、HSL基因表达显著上调,而FAS和PPAR-γ基因表达明显下调。肝组织中Leptin基因表达上升,PPAR-γ基因表达下降。5.小鼠粪便16S r RNA基因测序结果显示,高脂饲喂明显降低了小鼠肠道微生物的α多样性,而补充LA后,则恢复了其α多样性。同时补充LA显著增加了高脂饲喂小鼠的OTUs数量。主成分分析（PCA）计算β多样性,并进行主坐标分析（PCOA）,结果显示各组间肠道菌群的总体组成差异有统计学意义。在门水平上,与NCD组相比,高脂饲喂显著影响了厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度和厚壁菌门/拟杆菌门（Bacteroidetes）比例。补充LA后厚壁菌门的相对丰度和厚壁菌门/拟杆菌门比值降低。在科的水平上,15个科中共有11个科受到高脂饮食的影响,拟杆菌科（Bacteroidaceae）、脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、理研菌科（Rikenellaceae）、脱铁杆菌科（Deferribacteraceae）、埃格特菌科（Eggerthellaceae）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）、波形旋菌科（Oscillospiraceae）和消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）显著增加,而丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）显著减少。HFD-LA组中乳酸菌科（Lactobacillaceae）、毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）、波形螺菌科（Oscillospiraceae）、消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）、丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）显著增加,而拟杆菌科（Bacteroidaceae）、脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、脱铁杆菌科（Deferribacteraceae）、埃格特菌科（Eggerthellaceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）显著下降。物种线性判别分析（Linear discriminant analysis Effect Size,LEf Se）结果显示,在四组中,不同水平下的物种分类丰度存在差异。HFD-LA组中,起重要作用的是放线菌门（Actinobacteriota）,放线菌纲（Actinobacteria）,双歧杆菌目（Bifidobacteriales）,乳酸菌目（Lactobacillales）,双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）,乳酸菌科（Lactobacillaceae）,乳酸菌属（Lactobacillus）,双歧杆菌属（Bifidobacterium）,假链双歧杆菌（B.pseudolongum）和约氏乳杆菌（L.johnsonii）。嗜酸乳杆菌对HFD组中某些特定菌群有恢复作用。肠道菌群功能分析结果显示,LA干预改善了肠道菌群代谢、免疫和致病性相关功能。肠道菌群表型分析结果显示,LA干预明显增加了有氧和成膜表型的菌种丰度,而显著降低了致病型、厌氧型和胁迫耐受型的菌种丰度。6.肠道通透性实验结果显示,HFD组血中FITC-右旋糖酐含量显著上升,肠通透性显著增加。HFD-LA组血中FITC-右旋糖酐含量明显降低。HE染色显示,与HFD组相比,HFD-LA组中小鼠结肠的炎症浸润明显减少,肠道黏膜得到恢复。免疫荧光法和Real-time PCR法结果显示,与HFD组相比,HFD-LA组中结肠紧密连接蛋白Intectin、Occludin的表达明显增加。7.粪菌移植实验结果显示,与接受对照粪菌材料的肥胖小鼠相比,接受嗜酸乳杆菌干预粪菌材料的肥胖小鼠,其体重、总白色脂肪量和肝脏重量显著降低。结论:嗜酸乳杆菌可通过调节肠道菌群和肠道通透性,改善高脂饮食引起的脂多糖易位,胰岛素抵抗和全身低度炎症;激活棕色脂肪和调节脂肪相关基因的表达,预防和治疗肥胖。