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第一部分:阿片类物质使用对HIV耐药影响的横断面研究目的比较广西部分地区HIV感染者或艾滋病患者中阿片类物质使用人群与非阿片类物质使用人群的HIV耐药流行现状、耐药突变类型、耐药突变位点的分布情况,探讨阿片类物质使用对HIV耐药的影响。方法2016年4月1日～2018年4月30日,通过方便抽样,在广西南宁市、柳州市、百色市、崇左市、防城港市等地的医院或疾病预防控制中心募集HIV感染者或艾滋病患者作为研究对象。按是否抗逆转录病毒治疗、是否吸食/注射阿片类物质将研究对象分为4组:已治疗阿片类组(Treat-Opioid组)、已治疗非阿片类组(Treat-Non-Opioid组)、未治疗阿片类组(Opioid组)和未治疗非阿片类组(Non-Opioid组)。通过问卷调查收集研究对象的流行病学资料,采集外周静脉血5～l0ml,分离白细胞,提取HIV前病毒DNA,巢式-PCR扩增pol区基因片段。将阳性PCR产物测序,拼接好DNA序列后上传至斯坦福大学的HIV耐药数据库进行分析。为了消除组间可疑的混杂因素,通过1:1倾向评分匹配(Propensity Score Matching,PSM)对阿片类物质使用者与非阿片类物质使用者进行匹配。采用卡方检验、泊松回归等分析方法对匹配后的阿片类物质使用者和非阿片类物质使用者之间的HIV耐药情况及发生风险进行比较分析。结果(1)研究对象的基本情况共募集研究对象580例,扩增获得501例的;pol区基因序列,其中Treat-Opioid 组 152 例,Treat-Non-Opioid 组 162 例,Opioid 组 88 例和Non-Opioid 组 99 例。Treat-Opioid 组和 Treat-Non-Opioid 组性别、抗病毒治疗时间、抗病毒治疗方案差异有统计学意义(P<0.05);Opioid组和Non-Opioid组年龄差异有统计学意义(P<0.05)。(2)PSM匹配后研究对象的基本情况Treat-Opioid 组和 Treat-Non-Opioid 组成功匹配 120 对,Opioid 组和Non-Opioid组成功匹配83对。经PSM匹配后,Treat-Opioid组和Treat-Non-Opioid组性别、年龄、民族、抗病毒治疗时间、抗病毒治疗方案差异无统计学意义(P>0.05);Opioid组和Non-Opioid组性别、年龄、民族差异无统计学意义(P>0.05)。(3)PSM匹配后各组研究对象耐药率的比较Treat-Opioid 组和 Treat-Non-Opioid 组的耐药率(20.0%VS.9.2%)差异有统计学意义(x2=5.653,P=0.017);Treat-Opioid 组和 Treat-Non-Opioid组的NNRTIs类耐药率(18.3%VS.7.5%)差异有统计学意义(x2=6.260,P=0.012);Treat-Opioid 组和 Treat-Non-Opioid 组的 EFV、NVP 耐药率(14.2%VS.4.2%)差异有统计学意义(x2=7.206,P=0.007)。Treat-Opioid 组发生耐药的风险(IRR=2.18,95%CI:1.07-4.45,P=0.032)、NNRTIs 类耐药的风险(IRR=2.44,95%CI:1.13-5.31,P=0.024)、EFV 和 NVP 耐药的风险(IRR=3.40,95%CI:1.25-9.22,P=0.016)均高于 Treat-Non-Opioid组。Opioid组和Non-Opioid组的耐药率(15.7%VS.6.0%)差异有统计学意义(X2=3.988,P=0.046);Opioid 组和 Non-Opioid 组的 NNRTIs 类耐药率(12.0%VS.3.6%)差异有统计学意义(x2=4.089,P=0.043);Opioid组和Non-Opioid组的RPV耐药率(9.6%VS.1.2%)差异有统计学意义(PP=0.034)。Opioid 组发生 RPV 耐药的风险(IRR=8.00,95%CI:1.00-63.96,P=0.050)高于 Non-Opioid 组。(4)PSM匹配后各组研究对象耐药突变位点发生率的比较Treat-Opioid组和Treat-Non-Opioid组耐药突变位点的发生率(26.7%VS.14.2%)差异有统计学意义(χ2=5.770,P=0.016);Treat-Opioid 组和Treat-Non-Opioid组NNRTIs相关耐药突变位点的发生率(21.7%VS.8.3%)差异有统计学意义(χ2=8.366,P=0.004)。Treat-Opioid组出现耐药突变位点的风险(IRR=1.88,95%CI:1.05-3.39,P=0.035)、NNRTIs 相关耐药突变位点的风险(IRR=2.60,95%CI:1.25-5.39,P=0.010)均高于Treat-Non-Opioid 组。Opioid组和Non-Opioid组PIs、NRTIs、NNRTIs相关耐药突变位点的发生率及发生风险差异均无统计学意义(P>0.05)。结论在广西部分地区的HIV感染者或艾滋病患者中,阿片类物质使用者发生耐药的风险高于非阿片类物质使用者,且更容易发生NNRTIs类耐药。结果反映阿片类物质使用可能会影响HIV耐药性的发生。故监测阿片类物质使用者HIV耐药性的发生,有助于提高抗病毒治疗的效果。第二部分:美沙酮维持治疗对HIV耐药突变影响的队列研究目的确定美沙酮维持治疗(Methadone maintenance therapy,MMT)对 HIV耐药突变(Drug Resistance Mutations,DRMs)的影响。方法2016年4月～2017年12月,在广西建立以抗病毒治疗的HIV感染者或艾滋病患者为研究对象的前瞻性队列研究。按是否接受美沙酮维持治疗分为美沙酮维持治疗组(MMT组)和非美沙酮维持治疗组(Non-MMT组)。在基线、第6个月、第12个月和第18个月时分别对所有研究对象进行流行病学调查和基因型耐药检测,并记录基线时未出现的新发的主要或次要的耐药突变。采用Kaplan-Meier法和单因素Cox比例风险模型来评估两组研究对象HIV耐药突变的累积耐药突变率和风险比。结果(1)两组研究对象新发HIV耐药突变的风险比共纳入研究对象80例,其中MMT组43例,Non-MMT组37例。MMT组与Non-MMT组发生PIs、NRTIs和NNRTIs耐药突变的风险比分别为1.55(95%CI:0.28-8.64,P=0.616)、1.51(95%CI:0.44-5.20,P=0.512)、0.45(95%CI:0.15-1.35,P=0.155),无统计学意义。(2)美沙酮与HIV耐药突变的剂量-反应关系经卡方趋势检验分析,美沙酮的使用剂量1～60、61～120和>120 ml/天与 PIs(P=0.597)、NRTIs(P=0.884)和 NNRTIs(P=0.183)耐药突变之间没有剂量-反应关系。(3)两组研究对象新的耐药突变位点的发生情况MMT组的NRTIs(138.23/10万人月)耐药突变位点的突变率高于PIs(94.16/10 万人月)和 NNRTIs(95.41/10 万人月);Non-MMT 组的 NNRTIs(208.24/10万人月)耐药突变位点的突变率高于PIs(44.13/10万人月)和NRTIs(91.78/10 万人月)。结论美沙酮维持治疗可能不会增加HIV耐药突变的风险。研究进一步证明美沙酮治疗阿片类物质成瘾的安全性,并强调应在阿片类物质成瘾者中监测HIV耐药突变的状况,以及时调整抗病毒治疗方案。