【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进展缓慢的神经退行性疾病,以轻度记忆丧失开始,以认知功能和执行功能的严重受损告终。AD的主要病理表现是β-淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结、血管淀粉样变和神经元及突触的丢失。在近些年的研究中发现,神经炎症在AD的发生发展中起到了重要的作用。其中小胶质细胞的激活及其炎症的产生是AD神经炎症的主要表现。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞,在受到
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进展缓慢的神经退行性疾病,以轻度记忆丧失开始,以认知功能和执行功能的严重受损告终。AD的主要病理表现是β-淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结、血管淀粉样变和神经元及突触的丢失。在近些年的研究中发现,神经炎症在AD的发生发展中起到了重要的作用。其中小胶质细胞的激活及其炎症的产生是AD神经炎症的主要表现。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞,在受到外界刺激时产生炎症并进一步激活。当小胶质细胞进入过度激活期则产生神经毒性物质,加剧中枢神经系统疾病的进程。本研究将以小鼠小胶质细胞系BV2细胞及C57BL/6N小鼠作为研究对象,研究AD疾病发展过程中Aβ对小胶质细胞炎症因子的影响。观察有氧糖酵解在β-淀粉样蛋白诱导的免疫炎症中的作用,阐明有氧糖酵解在Aβ诱导神经炎症中的调控作用。目的:以小鼠小胶质细胞系BV2细胞及C57BL/6N小鼠作为研究对象,研究AD疾病发展过程中Aβ对小胶质细胞激活状态的影响,观察小胶质细胞中有氧糖酵解在Aβ刺激的细胞免疫炎症反应过程中的时间相关性调控,并在急性AD模型小鼠中验证有氧糖酵解对海马内炎症因子表达的影响,阐明有氧糖酵解在Aβ诱导的神经炎症中的调控作用。方法:1.通过MTS检测不同时间和剂量Aβ1-42刺激BV2细胞增殖的变化。2.通过RT-qPCR实验检测不同时间和剂量Aβ1-42刺激后,BV2细胞炎症因子IL-1βmRNA表达的变化。3.使用2DG抑制BV2细胞有氧糖酵解,RT-qPCR实验检测Aβ1-42刺激BV2细胞后,炎症因子IL-1βmRNA及i NOS mRNA表达的变化。Western blot实验检测BV2细胞炎症因子pro-IL-1β蛋白表达的变化。Griess实验检测炎症因子NO分泌的变化。4.通过sh RNA敲低BV2细胞中HK2基因抑制有氧糖酵解。RT-qPCR实验检测Aβ1-42刺激BV2细胞后,炎症因子IL-1βmRNA及i NOS mRNA表达的变化。Western blot方法来检测BV2细胞中炎症因子pro-IL-1β蛋白的变化。Griess实验检测炎症因子NO分泌的变化。5.7.5月龄野生型C57BL/6N小鼠腹腔注射2DG 3天后,进行双侧海马脑立体定位注射Aβ1-42构建AD急性模型小鼠。RT-qPCR实验检测给予2DG后,AD急性模型小鼠海马内炎症因子IL-1βmRNA和TNF-αmRNA表达的影响。结果:1.MTS结果显示2.5μM和5μM的Aβ1-42处理BV2细胞6 h开始有增殖效果,12 h时细胞增殖效果最明显。24 h时Aβ1-42对BV2细胞的增殖作用消失。2.RT-qPCR结果显示,各浓度剂量Aβ1-42刺激BV2细胞,炎症因子IL-1βmRNA表达明显上升,同时表现出随时间上升而下降的趋势。其中5μM的致炎效果最明显,后续实验选用5μM的Aβ1-42浓度。3.RT-qPCR结果显示,2DG在3 h对Aβ1-42诱导的BV2细胞炎症因子IL-1βmRNA表达无影响;6 h、12 h和24 h时2DG可抑制Aβ1-42诱导的BV2细胞炎症因子IL-1βmRNA的表达且抑制作用随时间发展而加强。Western blot实验结果与上述结果一致。Griess实验结果显示,Aβ1-42刺激BV2细胞24 h时炎症因子NO分泌增高,2DG可抑制Aβ1-42诱导的BV2细胞NO的分泌。4.RT-qPCR结果显示,敲低HK2在12 h和24 h有效抑制Aβ1-42诱导的BV2细胞炎症因子IL-1βmRNA的表达。Western blot实验结果与上述结果一致。Griess实验结果显示,Aβ1-42刺激细胞12 h和24 h炎症因子NO分泌增高,敲低HK2在12 h和24 h时可抑制Aβ1-42诱导的细胞炎症因子NO的分泌。5.RT-qPCR结果显示,7.5月AD急性模型小鼠造模后1 d,炎症因子IL-1βmRNA和TNF-αmRNA表达明显上升。腹腔注射2DG预处理后,Aβ1-42刺激的海马内炎症因子mRNA表达下降。结论:1.Aβ1-42诱导BV2细胞引起细胞增殖和炎症因子表达的动态变化。2.有氧糖酵解可调控由Aβ1-42诱导的BV2细胞炎症因子的表达,且抑制效果在过度激活期更明显。3.有氧糖酵解可调控急性AD模型小鼠海马内炎症因子mRNA的表达。
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