【摘 要】
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背景:糖皮质激素联合环孢素A（CsA&CS）广泛应用于自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和移植排斥反应的治疗。在Vogt-小柳原田综合征（VKH）中,有一小部分患者会对这种联合治疗方案产生耐药。当在此方案中加入苯丁酸氮芥（CLB）时,可以改善这类耐药患者的疗效。然而,VKH患者对CsA&CS治疗的耐药分子及CLB逆转耐药的机制尚不清楚。目的:揭示VKH疾病中CsA&CS治疗的耐药分子以及CLB逆转耐药
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背景:糖皮质激素联合环孢素A（CsA&CS）广泛应用于自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和移植排斥反应的治疗。在Vogt-小柳原田综合征（VKH）中,有一小部分患者会对这种联合治疗方案产生耐药。当在此方案中加入苯丁酸氮芥（CLB）时,可以改善这类耐药患者的疗效。然而,VKH患者对CsA&CS治疗的耐药分子及CLB逆转耐药的机制尚不清楚。目的:揭示VKH疾病中CsA&CS治疗的耐药分子以及CLB逆转耐药的机制。方法:利用基于RNA测序（RNA-seq）的转录组学和相对和绝对定量等压标记（iTRAQ）的蛋白质组学筛选VKH疾病中潜在的CsA&CS耐药分子。通过体外功能获得和缺失实验,评估RPS4Y1在CsA&CS耐药中的作用及其机制。通过功能逆转实验,验证CLB是否通过抑制RPS4Y1表达从而逆转VKH患者对CsA&CS的耐药。结果:通过转录组学和蛋白质组学分析,在CsA&CS耐药和敏感型VKH患者的CD4+T细胞中筛选出1697个差异表达基因和21个差异表达蛋白。通过两组学联合分析,筛选出两组学层面表达趋势一致的分子RPS4Y1和HLA-DQA1作为候选基因。实时定量聚合酶链反应（RT-q PCR）和平行反应监测（PRM）实验显示,RPS4Y1在CsA&CS耐药型患者的m RNA和蛋白水平均表达上调。功能获得和缺失实验表明,RPS4Y1影响男性VKH患者的CD4+T细胞对CsA&CS的反应性从而导致其耐药。更重要的是,逆转实验证明,CLB可以通过抑制RPS4Y1的表达从而逆转VKH男性患者对CsA&CS的耐药。结论:本研究发现RPS4Y1是VKH疾病中重要的对CsA&CS耐药的基因,且CLB可以通过抑制RPS4Y1的表达从而逆转男性VKH患者对CsA&CS的耐药。
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