AMPA受体在吗啡镇痛和耐受中的作用机制

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兴奋性氨基酸受体的α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid(AMPA)受体是一种离子通道型受体,参与中枢内兴奋性突触传递及其可塑性变化。AMPA受体的GluR1和GluR2亚基在脊髓背角第Ⅰ、Ⅱ层均有密集的分布,介导兴奋性信息的传递。本实验应用免疫组织化学,免疫细胞化学,电生理和行为药理学的方法,从细胞到整体系统地研究了脊髓水平AMPA受体在痛觉信息传递中的作用,以及含GluR1与GluR2亚基的AMPA受体在吗啡镇痛和耐受中的不同作用。 实验结果如下:1.发现含GluR1或GluR2亚基的AMPA受体与mu阿片受体(mu-opioidreceptor,MOR)在脊髓背角神经元中广泛共存,并在脊髓水平突触传递中具有不同的功能。2.吗啡可以抑制AMPA引起的脊髓背角神经元放电频率的增加,提示吗啡可以抑制脊髓背角神经元上AMPA受体介导的兴奋性突触传递。3.急性吗啡处理引起培养的脊髓背角神经细胞膜表面含GluR1亚基的AMPA受体减少,而含GluR2亚基的AMPA受体无明显改变;在体实验的结果证实脊髓蛛网膜下腔注射吗啡引起脊髓第Ⅰ、Ⅱ层的神经元中含GluR1亚基的AMPA受体内化增多,而含GluR2亚基的AMPA受体无明显改变。4.脊髓蛛网膜下腔注射AMPA受体脱敏抑制剂二氮嗪可以阻断吗啡的镇痛作用,提示吗啡的镇痛作用与AMPA受体有关。5.脊髓蛛网膜下腔注射AMPA/Kainate(KA)受体拮抗剂1,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-2,3-dioxo[f]quinoxaline-7-sulfonamide(NBQX)引起明确的镇痛作用,这一作用可以被AMPA受体脱敏抑制剂二氮嗪阻断,而KA受体脱敏抑制剂刀豆蛋白A对其没有明显影响,提示NBQX在脊髓的镇痛作用是通过阻断AMPA受体实现的。6.与正常组大鼠相比,NBQX在炎症痛大鼠中镇痛作用较强,而在神经性痛大鼠中的镇痛作用明显减弱,提示在炎症痛和神经性痛大鼠的脊髓水平AMPA受体发生了可塑性变化。7.阿片受体拮抗剂纳络酮可以阻断大鼠蛛网膜下腔注射NBQX产生的镇痛作用,并有一定的量效关系;实验进一步证明MOR和delta受体(delta-opioidreceptor,DOR)拮抗剂都可以阻断NBQX的镇痛作用,而kappa受体(kappa-opioidreceptor,KOR)拮抗剂不具有这种作用,提示MOR和DOR参与AMPA受体拮抗剂在脊髓水平的镇痛作用。8.NBQX在吗啡耐受大鼠中的镇痛作用显著降低,提示AMPA受体在吗啡耐受过程中的可塑性变化;而阈下剂量的NBQX可以翻转吗啡耐受,提示AMPA受体在吗啡耐受中的重要作用。9.与对照组大鼠相比,吗啡耐受组大鼠脊髓背角含GluR1亚基的神经细胞的数目明显增多,而含GluR2亚基的细胞数目无显著性变化。10.吗啡慢性处理引起脊髓背角神经细胞中含GluR1亚基的AMPA受体表达增加,同时磷酸化的p38显著上升;p38抑制剂SB203580能够抑制长期吗啡处理引起的背角神经元GluR1亚基增多,提示吗啡慢性处理可激活p38丝裂酶原蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路引起脊髓背角神经元中GluR1亚基的上调。 以上实验结果表明,AMPA受体在脊髓水平痛觉信息传递中具有重要作用,含有Glur1亚基的AMPA受体参与阿片系统镇痛和耐受,为临床治疗慢性痛和吗啡耐受提供了新的资料和思路。
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