背景:神经丝轻链蛋白是神经丝的重要组成部分,其浓度可在脑脊液中测得。神经轴突细胞膜的损伤可使轴突中的神经丝轻链蛋白释放进入脑脊液,导致脑脊液神经丝轻链蛋白水平的升高。有研究显示脑脊液神经丝轻链蛋白水平的升高与多种神经系统疾病相关,包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化等。除此之外,脑脊液中神经丝轻链蛋白浓度升高亦可见于正常的老年性认知功能减退以及临床前期的阿尔茨海默病。然而,目前关于脑脊液神经丝轻链蛋白水平的遗传调节因子尚不明确。因此本研究利用脑脊液神经丝轻链蛋白作为生物学标记物,在包括认知功能正常老年人以及轻度认知功能障碍患者的非痴呆老年人群中进行全基因组关联性研究,试图在非痴呆老年人群中发现新的可影响脑脊液神经丝轻链蛋白水平的遗传变异。方法:本研究的研究对象均来自阿尔茨海默病神经影像学研究数据库,总共纳入94名认知功能正常老年人以及169名轻度认知功能障碍患者。受试者为符合质量控制条件的非西班牙裔高加索人群。本研究采用叠加模型,以研究对象脑脊液神经丝轻链蛋白水平为内表型,进行全基因组关联分析。脑脊液神经丝轻链蛋白水平与基因多态性关系的探索遵循以下标准:单核苷酸多态性和参与者的call rate值>98%,最小等位基因频率>0.20,Hardy-Weinberg平衡测试P>0.001。与脑脊液神经丝轻链蛋白水平显著相关的位点将采用多重线性模型以及混合效应模型进一步分析,研究其与阿尔茨海默病相关表型或生物学标记物之间的关系,并对不同基因型之间人群由认知功能正常进展为前驱期阿尔茨海默病的时间进行生存分析。结果:位于21号染色体ADAMTS1基因附近的两个位点rs465401和rs460420与脑脊液神经丝轻链蛋白水平显著相关(p=1.59×10^-8),且rs465401的次要等位基因（A）与认知功能正常组较高的脑脊液总tau蛋白水平（p=0.002,β=0.440）以及较低的β淀粉样蛋白水平（p=0.019,β=-0.312）显著相关。该位点亦与认知功能正常组脑脊液β淀粉样蛋白（p=0.035,β=-0.266）和总tau蛋白（p=0.003,β=0.411）的纵向变化趋势显著相关。此外,认知功能正常组rs465401位点AA携带者进展为前驱期阿尔茨海默病的风险显著增加。结论:通过以脑脊液神经丝轻链蛋白水平为内表型的全基因组关联性研究,我们发现了ADAMTS1基因附近的rs465401和rs460420位点可显著影响脑脊液神经丝轻链蛋白水平。此外,rs465401不仅与脑脊液神经丝轻链蛋白水平显著相关,还与认知功能正常组脑脊液总tau蛋白和β淀粉样蛋白水平存在相关性,并且可影响阿尔茨海默病进展速度。这一结果发现了脑脊液神经丝轻链蛋白和阿尔茨海默病相关表型新的遗传调节因子,并为未来正常老化和神经变性病的遗传学研究提供了新的依据。