目的1.观察在抗精神病药物治疗基础上,联用高频重复经颅磁刺激(rTMS)和家庭干预对首发精神分裂症患者精神症状及认知功能的改善作用。2.观察在抗精神病药物治疗基础上,联用高频rTMS和家庭干预对首发精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质源性神经营养因子(GDNF)水平的改变。3.在此基础上,观察治疗前后精神分裂症患者精神症状、认知功能和血清BDNF、GDNF水平的关系,探讨高频rTMS在精神分裂症治疗中的可能机制。方法1.选取2016年1月至2017年9月于郑州大学第一附属医院精神医学科就诊的首发精神分裂症患者150例(病例组),募集健康志愿者50名(正常对照组)。对入组患者详细询问病史,完善体格检查、精神检查,收集临床资料,进行阳性和阴性症状量表(PANSS)评定。将病例组随机分成三组,进行为期12周的病例对照研究。入组患者均单用利培酮治疗,一组仅单用利培酮治疗(病例对照组),一组给予利培酮治疗+10Hz rTMS治疗(rTMS组),一组给予利培酮治疗+10Hz rTMS治疗+家庭干预治疗(联合组)。进行rTMS治疗的患者入组后给予为期2周10次治疗,进行家庭干预治疗的患者自入组后即开展。2.对入组患者入组第2天、6周末及12周末晨起空腹抽取静脉血,用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清BDNF、GDNF水平,采用葡萄糖氧化酶法进行空腹血糖测定,采用电化学发光法测定空腹胰岛素水平,同时以PANSS量表评定精神症状及用精神分裂症认知功能成套测试(MCCB)进行认知功能评定。用副反应量表(TESS)评定治疗过程中出现的副反应。对入组正常对照组进行一般资料收集,测定空腹血糖、胰岛素及血清BDNF、GDNF水平,评定认知功能。3.用SPSS22.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数加减标准差(?x±s)表示,计数资料采用例数所占的百分比[例(%)]表示。多组间比较时使用方差分析,组间两两数据进行比较使用q检验。治疗前后疗效比较使用重复测量方差分析,治疗方案为组间因素,治疗前后时间为组内因素。计数资料的分析采用卡方检验或连续校正的卡方检验,相关性检验符合正态分布的用Pearson相关分析,不符合正态分布的用Spearman相关分析。所有统计分析结果均以双侧P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.共142例患者完成12周随访,联合组48例,rTMS组47例,病例对照组47例。正常对照组入组50名。病例组与正常对照组在年龄、文化程度、性别、吸烟史、体重、体质量指数(BMI)、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数比较差异无统计学意义(均P>0.05)。联合组、rTMS组和病例对照组在PANSS量表评分、认知功能得分及血清BDNF、GDNF水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。2.PANSS量表评分结果:6周末、12周末病例组各组的PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般病理分均低于基线期,差异有统计学意义(均P<0.05)。在阴性症状分方面,三组在6周末、12周末比较差异均有统计学意义(均P<0.05);6周末,联合组阴性症状分(16.8±3.8)低于病例对照组(18.4±3.1),差异有统计学意义(P<0.05),rTMS组阴性症状分(16.5±3.5)与联合组比较,差异无统计学意义(P>0.05);12周末,联合组阴性症状分(14.7±4.5)较病例对照组(17.6±2.5)降低明显,差异有统计学意义(P<0.05),rTMS组阴性症状分(15.9±2.4)与联合组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。PANSS总分方面,三组在12周末比较,差异有统计学意义(P<0.05),联合组(53.4±5.7)较rTMS组(56.8±5.5)与病例对照组(59.5±5.1)降低明显,差异有统计学意义(P<0.05),r TMS组与病例对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。三组在阳性症状分和一般病理分的改善方面比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。3.认知功能各领域得分:6周末,三组在注意/警觉T分(39.5±5.6、39.1±5.7、34.1±7.8)、工作学习T分(45.7±6.1、44.6±7.0、41.6±7.7)、视觉记忆T分(48.6±5.9、47.4±8.3、42.0±6.8)比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),联合组与rTMS组比较差异无统计学意义(均P>0.05),均高于病例对照组。12周末,三组在认知功能各领域得分差异均有统计学意义(均P<0.05);在信息处理速度T分(49.9±7.3、43.9±7.4)、注意/警觉T分(48.9±5.8、37.6±8.2)、词语学习T分(49.9±8.5、45.5±8.7)、推理和问题解决T分(42.9±9.2、38.1±6.5)和社会认知T分(50.3±9.2、46.1±7.6),联合组均高于病例对照组,差异有统计学意义(均P<0.05),联合组与rTMS组比较差异无统计学意义(均P>0.05);在工作记忆T分(51.3±10.3、45.8±8.0)与视觉学习T分(49.9±8.5、45.5±8.7),联合组均高于病例对照组,差异有统计学意义(均P<0.05),rTMS组与病例对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。4.血清BDNF、GDNF水平变化:6周末,联合组[(7.8±1.9)ng/ml、(450.9±80.8)pg/ml]、rTMS组[(7.6±1.4)ng/ml、(452.1±78.2)pg/ml]血清BDNF、GDNF水平均较基线水平升高,差异有统计学意义(均P<0.05),联合组与rTMS组血清BDNF、GDNF水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),病例对照组血清BDNF、GDNF水平[(7.1±1.8)ng/ml、(432.7±78.5)pg/ml]与基线期相比,差异无统计学意义(均P>0.05)。12周末,三组的血清BDNF、GDNF水平均高于基线期,差异均有统计学意义(均P<0.05);在血清BDNF水平,联合组[(9.3±2.3)ng/ml]高于rTMS组[(8.3±1.6)ng/ml],差异有统计学意义(P<0.05),rTMS组高于病例对照组[(7.5±1.6)ng/ml],差异有统计学意义(P<0.05);在血清GDNF水平,联合组[(486.1±78.2)pg/ml]高于病例对照组[(448.7±75.1)pg/ml],差异有统计学意义(P<0.05),联合组与rTMS组[(470.9±102.2)pg/ml]比较差异无统计学意义(P>0.05)。5.代谢指标变化:6周末,联合组、rTMS组、病例对照组的体重、BMI、空腹血糖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数与基线期比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。12周末,联合组各代谢指标与治疗前相比,差异无统计学意义(均P>0.05);rTMS组空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数[(6.6±0.7)μU/mL、1.6±0.3]较基线水平[(6.2±1.1)μU/mL、1.4±0.4]升高,差异有统计学意义(均P<0.05);病例对照组BMI、空腹血糖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数[(21.8±1.8)kg/m ~2、(5.7±0.6)mmol/L、(6.7±0.8)μU/mL、1.7±0.2]较基线期[(20.6±1.6)kg/m ~2、(5.2±0.7)mmol/L、(6.1±0.8)μU/mL、1.4±0.3]升高,差异有统计学意义(均P<0.05);rTMS组、病例对照组在胰岛素及胰岛素抵抗指数的比较差异无统计学意义(均P>0.05),均高于联合组(均P<0.05)。6.相关分析:(1)阴性症状和阳性症状相关分析:治疗前,联合组、rTMS组和病例对照组血清BDNF水平与PANSS评分中阴性症状分呈负相关(r=-0.316、-0.304、-0.278,均P<0.05),与PANSS评分其余各项均无相关性。6周末、12周末,联合组、rTMS组和病例对照组血清BDNF水平与PANSS评分中各项均无相关性。治疗前后,联合组、rTMS组及病例对照组血清GDNF水平与PANSS评分各项均无相关性。(2)认知功能相关分析:治疗前,联合组及rTMS组血清BDNF水平与认知功能的注意/警觉T分(r=0.339、0.389,P<0.05)、工作记忆T分(r=0.346、0.363,P<0.05)、视觉学习T分(r=0.289、0.334,P<0.05)均呈正相关,病例对照组血清BDNF水平与认知功能中注意/警觉T分、工作记忆T分均呈正相关(r=0.475、0.436,均P<0.05)。治疗前,联合组、rTMS组血清GDNF水平与认知功能中注意/警觉T分(r=0.203、0.397,P<0.05)、视觉学习T分(r=0.443、0.491,P<0.05)呈正相关。6周末,联合组血清GDNF水平与认知功能中注意/警觉T分、工作记忆T分、视觉学习T分呈正相关(r=0.307、0.314、0.398,均P<0.05),rTMS组血清GDNF水平与认知功能中工作记忆T分、视觉学习T分呈正相关(r=0.388、0.309,均P<0.05);12周末,rTMS组血清GDNF水平与认知功能中视觉学习T分呈正相关(r=0.294,P<0.05)。7.安全性监测:治疗过程中患者出现一过性头部不适、耳鸣、心动过速、锥体外系反应及药物相关不良反应发生率比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结论1.10Hz rTMS联合家庭干预辅助治疗可更好地缓解精神分裂症患者精神症状,提高患者记忆力、注意力和执行功能,从而改善患者的认知功能。2.精神分裂症患者存在血清BDNF和GDNF水平异常,10Hz rTMS联合家庭干预辅助治疗改善精神分裂症患者血清BDNF和GDNF水平异常疗效更佳。3.10Hz rTMS联合家庭干预辅助治疗可能通过改善精神分裂症患者血清神经营养因子水平修复神经元功能,缓解患者阴性症状及认知功能受损。