乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约有50万女性死于乳腺癌。有资料显示乳腺癌的发病率呈现上升的趋势,且还有发病年龄年轻化的趋势,严重影响患者的生活质量。乳腺恶性肿瘤的发生、发展和转移是一个极其复杂的生物学过程,常常是多因素、多基因、多步骤突变的结果。乳腺癌患者术后复发和转移是死亡的主要原因。影响乳腺癌患者预后的因素众多,主要包括乳腺癌患者的年龄、月经状态、临床分期、免疫功能、肿瘤大小及淋巴结转移等,但部分因素对患者的预后的影响尚存在争议。近些年来,随着新技术在科研领域的应用及对乳腺癌研究的不断深入,乳腺癌组织中的ER(Estrogen receptor,雌激素受体)、PR(Progesterone receptor,孕激素受体)、C-erbB-2(Human epithelial growth factor receptor 2,人表皮生长因子受体2)、P53、TOPOⅡ(TopoisomeraseⅡ,拓扑异构酶Ⅱ)等肿瘤标记物已引起了人们的关注,相关的肿瘤标记物在乳腺癌中的表达情况及其对于患者预后的意义已逐渐被人们认识。大量的研究表明,在临床病理诊断工作中对多种肿瘤标记物进行联合检测可以对乳腺癌患者术后转移的判断、治疗效果的评估、病情的检测及预后的判断有重要意义,还能为患者的个体化治疗提供依据。以上所述的肿瘤标记物逐渐成为临床工作中乳腺癌患者的病理检测指标,通过对这些标志物的检测,可以更深入地认识乳腺癌的生物学行为。第一部分ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ在乳腺癌中的表达及其相关性目的:应用免疫组化测定乳腺癌患者肿瘤组织ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ的表达,探讨其与乳腺癌患者肿瘤临床分期、淋巴结转移的关系及其临床意义。方法:研究对象是承德医学院附属医院2009年9月至2010年12月间住院治疗的女性原发性乳腺癌患者120例,入院后均行乳腺癌改良根治术,取患者肿瘤标本送病理科,制备肿瘤组织的石蜡切片,采用免疫组化SP法,检测肿瘤组织中ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ的表达,将患者的临床和病理资料结合进行分析,采用SPSS11.0统计软件包进行统计。结果:l ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPO Ⅱ在各临床分期的表达ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在临床分期Ⅰ期的表达率分别为65%、71%、24%、29%和 65%;在Ⅱ期中表达率分别为 45%、47%、51%、55%和 51%;在Ⅲ期中表达率为 25%、25%、73%、75%和 63%。ER 和PR的表达随临床分期的递增而逐渐减低,在Ⅰ期与Ⅱ期之间、Ⅱ期与Ⅲ期之间比较表达差异有统计学意义(P<0.05)。C-erbB-2和P53的表达随临床分期的递增而逐渐增强,临床Ⅰ期与Ⅱ期比较,Ⅱ期与Ⅲ期之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。TOP0 Ⅱ的表达与临床分期无相关性(P>0.05)。2 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ与淋巴结转移的关系ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在有淋巴结转移的患者中表达率分别为28%、28%、68%、72%和40%;在无淋巴结转移的患者中为分别49%、51%、47%、50%和70%。ER、PR的表达随着淋巴结有转移而表达减低,两组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。C-erbB-2和P53的表达随淋巴结转移而表达增强,有显著性差异(P<0.05);TOPOⅡ的表达随着淋巴结转移呈减低趋势,且有统计学意义(P<0.05)。3 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ与乳腺癌不同病理类型的关系120例患者根据病理类型分为:原位癌11例、浸润性导管癌56例、浸润性小叶癌26例、粘液腺癌13例、其他24例。ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在不同病理类型癌组织的中表达无显著性差异(P>0.05)。4患者中C-erbB-2的表达与ER、PR、P53、TOPOⅡ之间的关系ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ的阳性表达分别为 48(40.00%)、50(42.67%)、67(55.83%)、71(59.17%)、69(57.50%)。67 例 C-erbB-2 阳性中P53表达阳性的50例、ER阳性12例、PR阳性13例、TOPOⅡ阳性49例,C-erbB-2表达与P53、TOPOⅡ表达呈正相关,与ER、PR表达呈负相关(P<0.05)。结论:1 ER、PR随着临床分期递增其表达率逐渐降低,P53、C-erbB-2随着临床分期递增其表达率也增高,TOPOⅡ在临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的表达无显著差异性。2 ER、PR、TOPOⅡ在有淋巴结转移患者中的表达率比在无淋巴结转移患者中的表达率要低,P53、C-erbB-2随着淋巴结的转移其表达率增高。3 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPO Ⅱ的表达与乳腺癌病理类型无关。C-erbB-2与P53、TOPOⅡ表达呈正相关,与ER、PR表达呈负相关。第二部分ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡⅡ在乳腺癌中的表达与患者预后的关系目的:通过对入组第一部分研究的120例患者进行术后随访,研究乳腺癌中ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ的表达与患者术后发生复发、转移及生存期之间的关系,探讨上述肿瘤标记物表达的对患者预后的意义,也能为研究乳腺癌复发、转移的影响因素提供理论依据。方法:通过电话、门诊复查、邮寄信件等方式对入组患者进行随访,对患者的生存状况如术后复发、转移、死亡状况进行统计,以肿瘤标记物的阳性与阴性及分子分型来比较不同组别患者术后无病生存率的差异,探讨上述肿瘤标记物在乳腺癌患者预后中的价值。采用SPSS 11.0统计软件包进行统计,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1随访结果该组完成随访的113例,失访7例,随访率为94.17%。随访时间为36个月～52个月。患者术后均行化疗4～6个疗程,化疗方案主要采用CEF方案或TE方案;31例患者术后接受局部放疗,范围包括胸壁、区域淋巴结区及内乳区;ER和(或)PR阳性患者应用他莫昔芬或来曲唑行内分泌治疗;均未行分子靶向治疗。有11例患者出现了患侧上肢水肿,影响了肢体的部分功能。术后复发、转移或死亡的患者有28例,其中出现局部皮下癌结节2例,肝转移3例,肺转移4例,骨转移4例,多发脏器转移患者4例,死亡11例(均死于多发脏器转移)。发生复发、转移或死亡的患者中ERP阳性表达有16例,PR阳性表达13例,C-erbB-2阳性表达13例,P53阳性表达14例,TOPOⅡ阳性表达15例。患者术后2年及3年发生局部复发、远处转移或死亡的概率分别为10.62%(12/113)和20.35%(23/113)。2临床分期与乳腺癌预后的关系120例患者中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分别有17例、55例和48例,这三期患者术后36个月内的无病生存率差异有统计学意义(P<0.05)。临床分期越晚,患者发生复发、转移或死亡的概率也越高。3淋巴结转移与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中淋巴结转移阳性的患者为48例,术后2年及3年的无病生存率分别为83.3%(40/48)和70.8%(34/48);淋巴结转移阴性患者65例,2年及3年的无病生存率分别为93.8%(61/65)和86.2%(56/65)。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异有统计学意义(P<0.05),淋巴结转移阳性的患者发生复发、转移或死亡的概率要高于淋巴结转移阴性的患者。4分子分型与乳腺癌预后的关系120例乳腺癌患者中,Luminal A 型42例(35.0%),Luminal B 型41例(34.2%),HER-2表达型26例(21.7%),basal-like 型 11 例(9.2%)。3年内的复发、转移或死亡率分别为12.2%,15.4%,36.4%,44.4%。不同类型乳腺癌的DFS的差异有统计学意义(P<0.05),Luminal A型预后最好,basal-like型预后最差。5激素受体表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中ER和(PR)阳性患者80例,2年及3年的无病生存率分别为92.5%(74/80)和82.5%(66/80);ER和PR均阴性患者33例,2年及3年的无病生存率分别为81.8%(27/33)和72.7%(24/33)。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义(P>0.05)。6 P53表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中P53阳性患者57例,2年及3年的无病生存率分别为87.7%(50/57)和80.7%(46/57);P53阴性患者56例,2年及3年的无病生存率分别为91.1%(51/56)和78.6%(44/56)。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义(P>0.05)。7 TOPOⅡ表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中TOPOⅡ阳性患者64例,2年及3年的无病生存率分别为89.1%(57/64)和84.4%(54/64);TOPOⅡ阴性患者49例,2年及3年的无病生存率分别为89.7%(44/49)和73.5%(36/49)。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义(P>0.05)。结论:1乳腺癌患者临床分期越晚,术后发生复发、转移或死亡的时间越早,概率也越高,预后越差;有淋巴结转移的患者比无淋巴结转移者在术后3年内发生复发、转移或死亡的概率大,预后较差。2不同分子分型的乳腺癌在术后3年内的复发、转移或死亡率是不同的,Luminal A型乳腺癌预后最好,basal-like型乳腺癌患者预后最差。3激素依赖性与非激素依赖性乳腺癌在术后0～36个月内的无病生存率差异无统计学意义。这可能与给予内分泌治疗的时间尚不足5年所致。4单个因素分析P53、TOPOⅡ在乳腺癌患者术后的意义时,阳性表达组与阴性表达组在0～36个月内的无病生存率差异是无统计学意义的。