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支气管哮喘是常见病和多发病。沙丁胺醇是抗哮喘的首选治疗药物。市售沙丁硫酸胺醇药物是由R-优映体和S-劣映体组成的消旋体,后者没有药效且具有毒性。通过拆分获得单一光学纯的R-沙丁胺醇可显著地提高疗效,降低毒性。左旋硫酸沙丁胺醇片剂作为新药在我国已完成3期临床实验。但左旋沙丁胺醇片代谢快,每天需要口服三次,病人依从性差。本研究首次开发了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片,延长了药物作用时间,降低了药物峰浓度。主要内容如下:采用骨架式缓释技术,经单因素考察和正交设计优化实验,通过考察不同压片方式及辅料对释药速度的影响,最终确定羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架缓释材料(53%),以乳糖为填充剂(22%),预胶化淀粉为粘合剂(18%)。经粉末直压方式制得左旋硫酸沙丁胺醇缓释片,建立了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片含量测定和药物溶出度的高效液相色谱(HPLC)测定方法。溶出度结果表明,在2 h、4 h、8 h小时后药物溶出度分别为46%、67%、93%,与进口消旋硫酸沙丁胺醇缓释片“Vo Spire”对比,12h药物的释放曲线相似(f2>50),根据常见释药模型方程拟合,本品释药机制可用Ritger-Peppas方程解释。通过影响因素试验(高温,高湿,强光)和三个月的加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%)考察了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片的稳定性。研究结果表明,该片的含量、有关物质及右旋体等均符合规定。建立和验证了生物样品中沙丁胺醇的UPLC-MS/MS检测分析方法。研究了Beagle犬(n=4)口服左旋硫酸沙丁胺醇缓释片(4 mg)后药物代谢动力学,并与参比制剂左旋硫酸沙丁胺醇普通片(2 mg×2)进行了平行比较。结果表明,缓释片和普通片的AUC值分别为305.50±29.23 h·μg·ml-1、302.71±49.91 h·μg·ml-1;半衰期分别为3.41±0.89 h和2.47±0.65 h;峰浓度分别为42.20±6.59μg·L-1和78.86±14.59μg·L-1,相对生物利用度为107.73%。结论:左旋硫酸沙丁胺醇缓释片体外实验显示释放度符合药典要求,与国外参比缓释片一致。犬体内实验表明,缓释片与普通片相比,药物在体内滞留时间增加,半衰期明显延长,峰浓度Cmax明显降低。与同剂量的参比普通片剂相比,缓释片的相对生物利用度为107.73%。