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心衰是一个重要的全球性健康问题,其患病率逐渐增加,且致死率仍维持在较高水平。因此,心衰是现在以及将来很长一段时间内人类必须面对的重大公共卫生问题之一。心脏能量代谢的显著改变是心衰时心脏的主要特征之一。在心肌损伤、容量/压力负荷增加等病理状况下,心脏对ATP能量底物的需求发生改变,表现为糖代谢供能为主,脂肪酸供能明显降低。SIRT3是Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶家族成员之一,其在组织中的表达收多种能量相关刺激如能量限制、高脂饮食、饥饿、运动等调节。SIRT3的表达有助于保护心脏抵抗病理性心肌肥厚,且这种保护可能与氧化应激有关。但是SIRT3对于心肌肥厚时心肌细胞的脂肪酸代谢的影响及SIRT3对心肌细胞糖代谢的影响仍不完全清楚。本研究的要点是探讨AngⅡ诱导的心肌肥厚动物模型中SIRT3对于心脏脂肪酸和糖代谢的调控及其分子机制。本研究使用AngⅡ诱导的心肌肥厚小鼠模型,我们发现心肌肥厚时心脏的SIRT3表达明显降低。随后我们研究了SIRT3表达降低对心脏脂肪酸及糖代谢相关酶表达的影响。通过SIRT3基因敲除(SIRT3-KO)、鼠,我们发现SIRT3缺失抑制了心脏中多种脂肪酸氧化所需关键酶的表达；同时促进了糖酵解和糖异生相关酶表达,并抑制了戊糖磷酸途径。机制研究发现,在SIRT3-KO小鼠心脏中,心脏代谢保护性PPAR-α/PGC-1α信号通路明显被抑制。通过体外实验,我们在H9C2细胞中使用质粒载体过表达SIRT3,我们发现SIRT3表达上调可以激活PPAR-α/PGC-1α信号通路激活,并伴随其下游代谢相关酶表达的上调。此外,我们构建了SIRT3过表达腺病毒载体(AdSIRT3)。与AdGFP对照组相比,AdSIRT3感染可以明显上调H9C2心肌细胞的PPAR-α和PGC-1α的表达水平,并且促进脂肪酸代谢相关酶肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT1α)和长链脂酰辅酶A脱氢酶(LCAD)的表达,并抑制糖酵解关键酶(丙酮酸激酶,PK)的表达。因此激活SIRT3有助于对抗心肌肥厚时的能量底物利用转换,并保护心肌细胞抵抗肥厚性刺激。SIRT3可能是心肌肥厚时心脏代谢紊乱的一个潜在治疗靶点。