研究背景 颅内动脉瘤(intracranial aneurysm，IA)是引起自发性蛛网膜下腔出血(spcIntaneous subarachnoid hemorrhage，spontaneous SAH)的最主要原因(约占75％～80％)。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aneurysmal SAH)的致死、致残率较高。脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是动脉瘤性SAH患者致死及致残的最主要因素之一，甚至超过了动脉瘤破裂出血引起的直接作用。尽管予以积极治疗，仍有相当一部分患者由于脑血管痉挛发生永久性神经功能缺失或死亡。因此，探寻可以缓解脑血管痉挛和改善动脉瘤性SAH患者预后的药物应用显得十分重要。 目前，脑血管痉挛的发病机制还不完全清楚，多数学者认为脑血管痉挛是多种因素造成的，其中最主要的因素是血液分解产物如氧合血红蛋白等引起的Ca<2+>超载促发了脑血管痉挛。硫酸镁中Mg<2+>是Ca<2+>内流的天然拮抗剂，可能有逆转SAH后脑血管痉挛的作用。故国内外学者在临床上开展了使用硫酸镁治疗动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的研究。但迄今为止，对硫酸镁治疗动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的疗效判断，多局限在治疗后临床疗效的观察，较少从分子水平深入探讨硫酸镁的治疗作用及其机制。许多研究显示，动脉瘤性SAH后痉挛脑动脉的血管内皮最先受损。血管性血友病因子(yon Willebrand Factor，vWF)是由内皮细胞或巨核细胞合成的，血浆中的vWF绝大部分是血管内皮细胞分泌的。当血管内皮细胞受损时，vWF的合成增加并大量释放入血液中。因此，vWF是血管内皮细胞受损的敏感标志物，血浆中vWF的检测对脑血管痉挛的早期诊断、疗效观察和预后判断可能有重要意义。 降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)是内源性舒张血管神经肽，是目前人体内发现的最强烈的血管舒张物质。CGRP在三叉神经一脑血管系统内浓度较高，对全身血管有不同程度的扩张作用，尤其对脑血管舒缩功能的调节有着重要的作用。近年来的有关研究发现，动脉瘤性SAH后脑血管痉挛患者的血浆、脑脊液中CGRP的含量明显减少，提示CGRP含量的减少与动脉瘤性SAH后脑血管痉挛密切相关。因此，进一步研究CGRP含量减少与动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的关系，可能为我们治疗动脉瘤性SAH后脑血管痉挛提供一条新思路。 研究目的 1.观察硫酸镁使用的安全性，探讨硫酸镁对动脉瘤性SAH后症状性脑血管痉挛患者的临床疗效及其对患者神经功能预后的作用。 2．从分子水平检测动脉瘤性SAH患者血浆中vWF和CGRP的含量变化，判 断vwF可否作为症状性脑血管痉挛早期诊断的分子标记物，并探讨硫酸镁对动脉瘤性SAH后症状性脑血管痉挛的治疗作用及其机制，为硫酸镁治疗动脉瘤性SAH后症状性脑血管痉挛的疗效和预后判断提供理论依据。 研究方法 1．在以往进行的硫酸镁治疗动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的临床研究基础上，改进研究方法，采取临床观察和分子水平检测动脉瘤性SAH患者血浆中vWF、CGRP含量变化这两种方法相结合，观察和分析硫酸镁对动脉瘤性SAH后症状性脑血管痉挛的治疗作用。 2．收录39例动脉瘤性SAH发病48小时内的患者，随机分为生理盐水组(A组)、硫酸镁治疗1组(B组)、硫酸镁治疗2组(C组)。B组患者在发病 48小时内，首次静脉推注25％硫酸镁10ml加入0.9％生理盐水20ml后，继以每日25％硫酸镁40ml加入0.9％生理盐水500ml 24小时维持静滴；C组患者在发病48小时内，首次静脉推注25％硫酸镁20ml加入0.9％生理盐水40ml后，继以每日25％硫酸镁80ml加入0.9％生理盐水500ml24小时维持静滴；A组患者输入等量生理盐水。3组患者均连续用药14天(出血当天计为0天)。每日检测患者血清Mg<2+>浓度、大脑中动脉平均血流速度(TCD检测)、血压，并采用3个月、6个月后Modified Rankin Scale和GOSE评分评价患者神经功能预后。 3.收录24例动脉瘤性SAH发病48小时内的患者，随机分到对照组和硫酸镁治疗组。硫酸镁治疗组患者在发病48小时内，首次静脉推注25％硫酸镁20ml加入0.9％生理盐水40ml后，继以每日25％硫酸镁80ml加入0.9％生理盐水500ml24小时维持静滴；对照组患者输入等量生理盐水，两组患者均连续用药14天(出血当天计为0天)。 研究结果 1.A组患者用药后血清Mg<2+>浓度维持在0.65～1.07mmol/L范围内，B组患者用药后血清Mg<2+>浓度维持在1.32～1.53mmol/L范围内，C组患者用药后血清Mg<2+>浓度维持在1.78～2.16mmol/L范围内，硫酸镁治疗期间患者未出现严重副作用。 2.39例患者中有17例发生症状性脑血管痉挛，发生率为43.59％；有13例入院时有低镁血症(血清镁浓度≤0.70mmol/L)，发生率为33.3％。发生症状性脑血管痉挛的患者中有低镁血症的占70.58％(12/17例)，明显高于未发生症状性脑血管痉挛患者的比例4.55％(1/22例)(P＜0.001)；39例患者中6个月GOSE评分≥7分的患者入院时有低镁血症的占25％(6/24例)，比6个月GOSE评分≤6分的患者入院时有低镁血症的比例46.67％(7/15例)低(P＜0.05)。 3.3组患者中发生症状性脑血管痉挛的患者A组为53.85％(7/13例)、B组为38.46％(5/13例)、C组为38.46％(5/13例)，3组比较差异无统计学意义(P=0.659)。17例发生症状性脑血管痉挛的患者，3个月GOSE评分≥7分的A组为0，(0/7例)、B组为20％(1/5例)、C组为40％(2/5例)，3组比较差异无统计学意义(P=0.226)；6个月GOSE评分≥7分的A组为14.29％(1/7例)，B组为60％(3／5例)，C组为60％(3／5例)，3组比较差异无统计学意义(P=0.247)。 5．3组患者3个月GOSE评分≥7分的患者A组为38.46％(5／13例)，B组为46.15％ (6／13例)，C组为30.77％(4／13例)；6个月GOSE评分≥7分的患者A组为 53.85％(7／13例)，B组为69.23％(9／13例)，C组为61.54％(8／13例)：3个月、6个月Modidied Rankin Scale评分0-2分的患者A组为63.64％(7／11例)，B组为75％(9／12例)，C组为72.73％(8／11例)，比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 6．39例患者中5例患者死亡，A组2例患者均因严重症状性脑血管痉挛后发生大面积脑梗塞死亡，B组1例为梭形动脉瘤患者，因放弃外科手术治疗首次动脉瘤破裂1个月后动脉瘤再次破裂死亡，C组2例患者入院时Fisher分级均为Ⅳ级，经颅多普勒检查显示脑血流速度均较低，均因颅内压增高，脑疝形成而死亡。 7．动脉瘤性SAH发病第3天和第7天，发生症状性脑血管痉挛患者的血浆中vWF含量均高于未发生症状性脑血管痉挛患者(P<0.05)；发生症状性脑血管痉挛患者的血浆中vWF含量，在硫酸镁治疗组均明显低于对照组(P< 0.05)。 8．动脉瘤性SAH发病第3天和第7天，在硫酸镁治疗组患者血浆中CGRP含量均明显高于对照组(P<0.001)。 结论 1.静脉使用硫酸镁治疗动脉瘤性SAH患者，可维持患者血清Mg<2+>浓度在患者入院时基础血清Mg<2+>浓度的2倍以上且<2.5mmol／L范围内，患者未发生硫酸镁治疗引起的严重副作用，表明本研究中硫酸镁的用量、用法切实可行；本研究结果也表明低镁血症与动脉瘤性SAH患者发生症状性脑血管痉挛及与动脉瘤性SAH患者神经预后可能密切相关。 2．首次采用临床观察和分子水平检测患者血浆中vWF、CGRP含量变化这两种方法相结合，研究硫酸镁对动脉瘤性SAt{患者后症状性脑血管痉挛的治疗作用，发现硫酸镁治疗可能有减少症状性脑血管痉挛发生率及改善患者神经功 能预后的趋势，但由于研究样本例数较少，临床观察和神经功能评分统计学 分析显示其治疗作用不显著，临床疗效尚不能确定。 3．动脉瘤性SAH发病第3天，发生症状性脑血管痉挛患者的血浆中vWF含量均明显增高，而未发生症状性脑血管痉挛患者的血浆中vWF含量均无明显增高，这证实了发生症状性脑血管痉挛患者内皮细胞可能出现损伤，vWF可能 作为早期诊断症状性脑血管痉挛发生的敏感标记物之一。 4．硫酸镁治疗使患者血浆中vWF含量降低，表明硫酸镁治疗可能会减少缺血性脑血管病的发生；而硫酸镁治疗使患者血浆中CGRP含量显著增高，可能对痉挛脑血管有扩张作用，说明硫酸镁治疗可能缓解脑血管痉挛。 5．临床研究中许多细微的干扰因素会直接或间接影响试验的结果，为更客观判断硫酸镁对动脉瘤性SAH后症状性脑血管痉挛、神经功能预后的治疗作用，应考虑临床疗效观察并结合外周血和脑脊液中相关因子、血管活性物质的检测等，更进一步的观察和研究。