论文部分内容阅读
研究背景:Gordon综合征,又名家族性高血钾性高血压(FHHt)或假性醛固酮减少症二型(PHAⅡ),是一种罕见的单基因高血压疾病,主要临床表现是高血压和与肾功能不匹配的高钾血症。Gordon综合征有4个致病基因已被证实,分别是WNK1、WNK4、CUL3和KLHL3。这些特定的基因变异通过复杂的级联信号通路和泛素化通路,引起肾脏远曲小管的Na-Cl协同转运蛋白过度激活,导致NaCl重吸收增多和下游钾离子分泌减少,进而造成盐敏感的高血压和高钾血症。噻嗪类利尿剂和限盐疗法对控制该类高血压效果显著。Gordon综合征临床表现异质性大,发病率低,临床医生对该病认识不足,许多患者被误诊误治,年轻时即出现严重的靶器官损害,甚至猝死。研究目的:本文对1例疑诊Gordon综合征患者进行家系调查和基因检测,以明确患者的临床诊断和致病基因是否为家族遗传性,并探讨该突变类型与表现型的关系。研究方法:对一名33岁的早发高血压、早发脑卒中男性患者进行二代测序,发现了一种未报道的WNK1基因突变。严格遵照知情同意原则,调查和收集先证者及其家系的临床资料,包括病史、血压、血清电解质、超声心动图、血浆肾素浓度(或血浆肾素活性)和血浆醛固酮浓度等。应用Sanger测序验证和检测患者及家系成员的WNK1突变。对携带突变的患者给予口服氢氯噻嗪治疗,1月和3月后分别进行随访。此外,通过检索Scopus和万方数据库,入选2001年至2019年5月在中英文文献中公开报道过的经基因检测确诊的Gordon综合征病例,提取散发病例或家系成员的实验室资料、临床数据和基因突变,应用SPSS 22.0进行统计分析。研究结果:本研究纳入包括先证者在内的8名家系成员。Sanger测序显示家系中先证者(Ⅲ-7),先证者的儿子(Ⅳ-1)和先证者的妹妹(Ⅲ-8)共3人携带有WNK1基因9号外显子的C.3154G>A错义突变。该突变为首次报道。先证者(Ⅲ-7)有明确的早发高血压和早发脑卒中病史,病程中联合使用多种降压药物效果差。给予Gordon综合征的针对性治疗1个月、3个月后分别随访,先证者血压控制好,血钾水平无明显异常,因此可确诊Gordon综合征。先证者的儿子(ⅣV-1岁,8岁)和妹妹(Ⅲ-8岁,26岁)未达到高血压病的诊断标准,但其血压接近正常高值。先证者父亲(Ⅱ-6)和先证者大姑(Ⅱ-2)均有早发高血压病史,分别于55岁、56岁时死于高血压脑卒中。家系中所有成员的血电解质未见明显异常。通过检索Scopus和万方数据库,共有35个Gordon家系或散发病例纳入分析。在突变携带者中,高血压的发生率是64.3%,高钾血症的发生率是71.4%,低醛固酮血症的发生率是50.0%。结论:本研究通过对疑诊Gordon综合征病例进行家系研究和突变基因检测,发现了一个新的致病突变,指导了患者的临床诊疗和携带者的长期随访,也拓展了 Gordon综合征的突变谱。通过对家系临床资料的总结,提示C.3154G>A突变对血压影响较大,对肾脏泌钾功能影响较大,且可能与脑卒中事件相关。Gordon综合征等罕见的单基因高血压疾病临床诊断难度较大。对早发高血压患者,在排除继发因素外,可考虑筛查单基因高血压相关的基因突变,一旦发现致病突变,应对先证者的家系成员进行基因筛查,以实现单基因高血压病的早发现、早诊断、早治疗。