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药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素。难溶性药物因在水中溶解度小,难以被机体吸收从而导致生物利用度较差。据报道,美国食品药品监督管理局（FDA）近几年批准的化学药物中,难溶性药物（BCSⅡ/Ⅳ）的比例超过总数的3/4。因此,提高难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂学研究的热点和难点。目前,难溶性药物增溶技术包括:固体分散体技术、合成水溶性前体药物、环糊精包合技术、脂质体技术、微乳技术、嵌段共聚物胶束、微粉化技术和固体脂质纳米粒技术等。固体分散体技术是一种实际生产中应用较为广泛的制备技术,它可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率、延缓或控制药物释放、提高药物的稳定性。但由于固体分散体中药物是以分散的状态存在,形成了一种热力学不稳定体系,长期储存易产生老化现象。为了避免老化现象的发生,固体分散体中药物的载药量一般较低。因此,解决固体分散体易老化和载药量低的问题对于制剂研发和生产具有重要的现实意义。在传统药剂学领域中,二氧化硅（SiO2）常作为助流剂、抗结剂和润滑剂使用。1992年Kresge等首次合成MCM-41型有序介孔二氧化硅材料,并受到广泛关注。2001年,Vallet-Regi等首次尝试将MCM-41用作非甾体抗炎药物布洛芬的载体,开辟了其在医药领域的应用研究。作为药物载体,有序介孔二氧化硅材料具有诸多优点:（1）它具有巨大的比表面积和比孔容,因此可以在其表面或纳米孔道内负载较多药物;（2）介孔二氧化硅材料表面具有丰富的硅羟基,可以与药物分子中的羟基形成氢键,有助于药物分子的稳定;（3）介孔二氧化硅材料无毒,具有生物相容性和可降解性,可用于临床诊断与治疗。基于此,本课题设计了一种新型的递药系统,选用非甾体抗炎药吲哚美辛（IMC）作为模型药物,采用制备固体分散体的常见材料聚乙烯吡咯烷酮k30（PVPk30）与介孔及非介孔二氧化硅共同作为载体材料,制备得到载药（IMC）二氧化硅固体分散体,并考察其溶出度、大鼠体内药代动力学特征及生物利用度。本论文研究内容如下:第一部分,载药介孔二氧化硅固体分散体的制备和表征。首先,基于传统固体分散体制备技术,选用PVPk30与吲哚美辛（IMC）制备得到投入比为1:1的固体分散体。用差示扫描量热法（DSC）表征发现,IMC-PVPk30样品中IMC特征熔融峰消失,且在投入比为1:1条件下IMC仍保持无定形状态,故在构建的新型载药系统中,以PVPk30为载体材料,IMC与PVPk30的投入比确定为1:1。此外,实验中选择介孔二氧化硅材料（XDP3050、XDP3150、SP53D、244FP）及非介孔二氧化硅材料（Aerosil200、Aerosil380）作载体,采用改良后的浸没-旋蒸法制备得到IMC与辅料投入比高达1:1的固体分散体;与此同时,以PVPk30和二氧化硅材料共同作为载体,成功制备得到IMC与辅料（PVPk30和二氧化硅）投入比为1:1:1的固体分散体。DSC和粉末X射线晶体衍射（XRD）表征结果表明,IMC-SiO2固体分散体和IMC-PVPk30-SiO2固体分散体中IMC的熔融峰和特征吸收峰基本消失,证明IMC在固体分散体中以无定形态存在,改良后的制备方法为一种简便、有效的方法。扫描电镜（SEM）结果表明,载药之后的IMC-SiO2固体分散体和IMC-PVPk30-SiO2固体分散体样品粒径大小均一,相较于未载药的介孔二氧化硅材料和非介孔二氧化硅材料,粒径稍微增大,说明IMC在二氧化硅的外表面和介孔二氧化硅的孔道内可能均有分布。第二部分,载药二氧化硅固体分散体主药分析方法的建立。建立紫外-可见分光光度法用于测定吲哚美辛固体分散体样品含量。IMC的最大紫外吸收波长为320 nm,且辅料对IMC的检测无影响。在超纯水、50%乙醇溶液、磷酸盐缓冲液（pH 7.2）-水（V/V=1:4）溶液及人工肠液（pH 6.8）中,在10.0μg/mL40.0μg/mL范围内,IMC的吸光度与浓度线性关系良好,R2>0.999;稳定性试验表明,在四种介质中,10.0μg/mL、20.0μg/mL、30.0μg/mL三种浓度的IMC溶液的相对标准偏差RSD≤0.24%,说明IMC溶液在室温24 h内稳定性良好;精密度试验表明,在四种介质中,10.0μg/mL、20.0μg/mL、30.0μg/mL三种浓度的IMC溶液的RSD≤0.15%,表明该方法精密度良好;回收率试验表明,在四种介质中,平均回收率为98.9%103.1%,RSD<0.21%,表明回收率符合要求;IMC含量测定表明,IMC-SiO2固体分散体和IMC-PVPk30-SiO2固体分散体的载药量分别为50%和33%左右,固体分散体的载药率高,与理论值接近。体外释放试验表明,对比IMC-SiO2固体分散体、IMC原料和IMC-PVPk30固体分散体的溶出曲线,在不同pH的溶出介质中,二氧化硅载药系统对IMC的溶出提升较为明显,溶出速率明显加快。IMC-SiO2固体分散体与IMC-PVPk30-SiO2固体分散体比较,后者载药系统中IMC溶出更有优势。其中,XDP3050和Aerosil380制备得到的IMC-PVPk30-SiO2固体分散体溶出速率最快。因此,后续实验以XDP3050和Aerosil380制备得到的IMC-XDP3050、IMC-Aerosil380固体分散体与IMC-PVPk30-XDP3050、IMC-PVPk30-Aerosil380固体分散体作为试验研究对象。第三部分,载药二氧化硅固体分散体的稳定性实验。开展了固体分散体样品在高温、高湿、强光等条件下的影响因素试验。强光照射实验表明,各固体分散体样品在强光照射条件下（照度为4500±500 Lx）较为稳定,所有样品放置10天后,外观、色泽、含量及D15（15min时在人工肠液中的溶出度）无明显变化。高温实验表明,各固体分散体样品在高温条件下（Temp=60℃）较为稳定,所有样品放置10天后,外观、色泽、含量及D15无明显变化。高湿实验表明,各固体分散体样品在高湿条件下（RH90%±5%,Temp=25℃）放置10天,IMC-XDP3050 SD（1:1）和IMC-Aerosil 380 SD（1:1）的颜色变化较大且外观发生了显著变化,表现为明显的吸湿性,有结块现象,结果表明IMC固体分散体应密封、干燥保存。长期留样3个月实验结果表明,除IMC-PVPk30 SD（1:1）在3个月后有部分粘结现象外,其余各固体分散体在室温条件下（25±2℃,RH 75%±10%）放置3个月,IMC固体分散体的性状、含量、溶出度均未见明显变化。第四部分,载药二氧化硅固体分散体在大鼠体内的药代动力学研究。建立HPLC法测定血浆中的吲哚美辛（IMC）浓度。以大鼠为实验动物,采用单剂量灌胃法考察IMC在大鼠体内的药动学过程。专属性实验表明,IMC和萘普生钠（内标物）的保留时间（Rt）分别为8.75 min和5.76 min,且特征峰互不干扰;血浆中的内源性物质不影响IMC和萘普生钠的含量测定。线性关系实验表明,在0.140.0μg/mL范围内,IMC与萘普生钠的峰面积比值与IMC浓度具有良好的线性关系。稳定性实验表明,0.2μg/mL、1.0μg/mL、32.0μg/mL 3种浓度RSD小于6.06%,表明IMC大鼠血浆样品在该实验条件下基本稳定。准确度和精密度实验表明,0.2μg/mL、1.0μg/mL、32.0μg/mL三个浓度血浆样品,日内精密度RSD<6.370%,日间精密度RSD<5.900%,符合生物样品分析方法的要求。回收率实验表明,大鼠血浆中,IMC和萘普生钠的提取回收率,分别为89.9%106.0%和96.3106.7%,基质效应分别为90.4%103.6%和94.6%102.3%,符合相关要求。药代动力学实验结果表明,相对于IMC原料,载药二氧化硅固体分散体中IMC的达峰时间短、峰浓度高。IMC-PVPk30 SD（1:1）、IMC-PVPk30-XDP3050SD（1:1:1）和IMC-PVPk30-Aerosil380 SD（1:1:1）的相对生物利用度分别为303.6,190.9和226.4,说明固体分散体技术可显著增加难溶性药物的生物利用度。综上所述,相对于吲哚美辛原料和IMC-PVPk30固体分散体,本文制备优选得到的装载吲哚美辛二氧化硅固体分散体（IMC-PVPk30-SiO2）具有较好的稳定性,且大鼠体内IMC的达峰时间短、峰浓度高及相对生物利用度高,显示二氧化硅在新型载药系统方面具有潜在的应用价值。