研究目的(1)整理近十年来有关肝癌中医病因病机、证候研究以及血管介入、中医药联合介入治疗进展等文献资料；(2)初步探讨原发性肝癌围血管介入期中医证候分布规律及演变规律、以及病证相互关系，分析归纳该阶段中医病因病机特点，初步探讨该阶段中医药治疗思路；(3)观察介入前后肝癌患者血清中VEGF、bFGF表达水平的变化，初步探讨术后肿瘤血管生成水平，为介入术后联合抗血管生成治疗寻找相关依据；初步探讨血液中VEGF和bFGF水平与肝癌临床分期、以及相关生物学特征(如并发癌栓)等之间的相关性；初步探讨血液中VEGF和bFGF水平与肝癌围介入期常见中医证候的相关性，为中医蓟抗血管生成治疗提供初步思路。研究方法(1)以经血管介入的原发性肝癌患者为研究对象，采用临床流行病学调查方法，以广东省中医院近5年住院病历回顾性抽样调查研究为主，结合前瞻性住院病例抽样调查为辅的方法，开展围血管介入期中医证候抽样调查研究，采用数据信息挖掘技术对中医四诊资料进行分析处理；(2)采用酶联免疫(ELISA)法检测经血管介入前后原发性肝癌患者血液中血管生成调节因子(VEGF和bFGF)浓度变化。研究结果一．原发性肝癌围血管介入期中医证候抽样调查研究1．介入前后肝癌主症(征)变化：由介入前的4个转变为介入后的7个；介入前主症(征)包括肝区疼痛、神疲乏力、腹胀痛和纳呆食少等，出现频次和频率依次为109(65.27％)、87(52.10％)、77(46.11％)和67(40.12％)；介入后主症(征)包括发热、纳呆食少、腹胀痛、肝区疼痛、恶心呕吐、神疲乏力和黄疸征等，出现频次和频率依次为71(45.51％)、66(42.31％)、50(32.05％)、47(30.13％)、44(28.21％)、43(27.56％)和40(25.64％)。2．对323份肝癌围血管介入期四诊资料进行数据信息挖掘分析，得出常见5类中医证候分别为气滞血瘀证(142例，占44.0％)、脾虚湿困证(48例，占14.9％)、湿热蕴结证(48例，占14.9％)、肝郁脾虚证(43例，占13.2％)和肝肾阴虚证(42例，占13.0％)等。3．167例介入前肝癌患者证候分布情况：气滞血瘀证75例(44.9％)，最多见；其次为肝郁脾虚证35例(21.0％)；再次为脾虚湿困(夹瘀)证22例(13.1％)、肝肾阴虚证19例(11.4％)、湿热蕴结证16例(9.6％)；156例介入后患者证候分布情况：气滞血瘀证67例(42.9％)，最多见；其次为湿热蕴结证32例(20.6％)、脾虚湿困(夹瘀)证26例(16.7％)、肝肾阴虚证23例(14.7％)；再次为肝郁脾虚证8例(5.1％)。4．经血管介入前后5类常见证候整体分布差异具有统计学意义(P=0.000)；经进一步两两比较分析，湿热蕴结证介入后较介入前显著增多(P=0.006)，肝郁脾虚证介入后较介入前显著减少(P=0.000)，而其它证候介入前后的变化无统计学意义；化疗栓塞治疗前后5类常见基本证候整体分布差异显著，具有统计学意义(P=0.017)；中药联合化疗栓塞治疗前后5类常见基本证候整体分布差异无统计学意义(P=0.051)。5．病证相关分析结果：1)常见中医证候在肝癌巨块型、其它块状型和结节型等临床分型之间分布差异无统计学意义(P=0.402)，主要临床分型与常见中医基本证候的相关性无统计学意义。2)肝肾阴虚证在Ⅱa～Ⅲa期分布有差异(P=0.011)，其中Ⅱb期分布较多；余证候在分期中分布差异无统计学意义；脾虚湿困夹瘀证同临床分期早晚呈正相关(P=0.007)。3)常见证候在各瘤体分级的患者中的分布差异无统计学意义(P=0.709)：肝癌瘤体分级大小与常见基本证候的相关性无统计学意义。4)肝肾阴虚证在出现门脉主干癌栓或下腔静脉癌栓时明显减少(P=0.037)，余证候分布差异无统计学意义；脾虚湿困夹瘀证同癌栓范围大小呈正相关(P=0.049)。5)明确有肝内转移34例患者的证候分布情况：气滞血瘀证、肝郁脾虚证、脾虚湿困夹瘀证出现较多，其次为湿热蕴结证，肝肾阴虚证出现较少；脾虚湿困夹瘀证与肝内转移呈正相关(P=0.023)，肝肾阴虚证与其呈负相关(P=0.010)；肺转移与常见基本证候的相关性无统计学意义。6)栓塞术后综合征患者中除肝郁脾虚证少见外，其它证候均常见，其中气滞血瘀证最多见，其次为湿热蕴结证，再次为脾虚湿困夹瘀证和肝肾阴虚证；气滞血瘀证在栓塞术后出现发热时明显减少(P=0.001)，而肝肾阴虚证明显增多(P=0.000)；余证候分布差异无统计学意义；气滞血瘀证、肝郁脾虚证均与栓塞术后发热呈负相关(P=0.003，P=0.027)，而湿热蕴结证、肝肾阴虚证与其呈正相关(P=0.039，P=0.000)。7) 110例栓塞术后肝功能损伤患者中除肝郁脾虚证少见外，其它证候均常见，其中气滞血瘀证最多见，其次为湿热蕴结证，再次为脾虚湿困夹瘀证和肝肾阴虚证；脾虚湿困夹瘀证与栓塞术后肝功能损伤呈正相关(P=0.043)，气滞血瘀证与其呈负相关(p=0.013)。二．实验研究1．11例肝癌患者血液中VEGF和bFGF的表达水平介入后均较介入前明显升高，VEGF前后的浓度变化具有统计学意义(P=0.002)，bFGF的变化亦有统计学意义(P=0.032)。2．19例既往未曾行局部治疗的肝癌患者血液中VEGF与bFGF表达水平呈正相关(P=0.012)。3．血液中VEGF和bFGF表达水平均与临床分期早晚呈正相关(分别为P=0.001，P=0.026)。4．VEGF表达水平与癌栓范围呈正相关(P=0.031)，而bFGF表达水平与其相关性无统计学意义(P=0.052)。5．血液中VEGF、bFGF表达水平与脾虚湿困夹瘀证均呈正相关(分别为P=0.000，P=0.031)，而bFGF表达水平与肝郁脾虚证呈负相关(p=0.039)。初步结论一．文献研究肝癌中医病因病机特点可概括为：(1)肝癌的发生是多种外邪侵袭、肝病迁延日久、饮食内伤、情志失调、先天禀赋不足和脏腑虚弱等内外因素综合作用的结果；(2)多因相合、癌毒内生是致病的前提；其中，多因相合即“肝郁、气滞、血瘀、痰凝、湿浊、湿热、火郁热毒”等多种病理因素胶结难解；(3)脏腑失调、正气虚弱是癌毒致病的病理基础；机体抗癌力低下是癌变的关键；(4)癌毒形成、性质和致病特点可归纳为：肝癌癌毒为内生之阴邪，在局部形成实体瘤，具有复杂性、隐匿性、猛烈性、凶险性、复发性、扩散性、耗损性等特性；(5)本病病位在肝，涉及脾胃、胆与肾；属于邪实正虚、本虚标实、因虚致病的一种难治性疾病；其病情复杂，传变迅速，预后较差。目前肝癌的中医证型尚未统一。文献研究提示，其常见证候为气滞血瘀、湿热聚毒、脾虚湿困、肝气郁结和肝肾阴虚等。现代研究表明，肝癌TACE治疗后残留病灶的复发与肝内外转移是限制其疗效的主要原因。血管介入术后肝肿瘤侧支循环的建立是肝癌复发和转移及其预后不良的主要因素，血管生成水平显著升高可能是其主要分子生物学机制。预示着抗血管生成治疗联合TACE应用具有强大的抗癌优势。中医药治疗肿瘤具有长期服用而毒副作用低、“带瘤生存”、抗复发和转移等特点，特别是中药复方具有“多环节、多靶点、整体调节”的特点，从传统中医药寻找多环节靶向抗血管生成的手段可望为肿瘤治疗研究带来新的希望，但目前这方面的基础研究才刚刚起步。二．原发性肝癌围血管介入期中医证候抽样调查研究1．血管介入前后肝癌主症(征)由介入前的4个(包括肝区疼痛、神疲乏力、腹胀痛和纳呆食少等表现)，转变为介入后的7个(包括发热、纳呆食少、腹胀痛、肝区疼痛、恶心呕吐、神疲乏力和黄疸征等表现)；介入后主要毒副反应为栓塞术后综合征和术后肝功能损伤。2．肝癌围血管介入期5类常见中医基本证候分别为气滞血瘀证、脾虚湿困证、湿热蕴结证、肝郁脾虚证和肝肾阴虚证等。3．介入前患者多表现为“气滞(肝气郁结)、血瘀、脾胃虚弱”等中医病机特点；介入后患者多表现为“气滞、血瘀、湿热、湿浊”(邪实)和“脾胃虚弱、肝肾阴虚”(正虚)等虚实夹杂的病机特点；介入后病机变化突出了“湿热内蕴”的特点，经化疗栓塞治疗后患者尤为显著，而中药联合化疗栓塞治疗者这一特点并不显见；化疗药、栓塞剂等“药毒”属于外邪的一种，在局部长期留滞，肝胆气机受阻，疏泄不利，导致湿浊内停、湿热内蕴。4．随着肝癌分期从早到晚，其中医病机渐趋复杂，表现出“毒、瘀、虚”互结的特点；癌栓属于“血瘀证”范畴；就晚期肝癌合并癌栓者呈现出“瘀、毒、虚”互结的病机特点；肝癌出现肝内转移亦呈现出“毒、瘀、虚”互结的病机特点；栓塞术后发热的中医病机较多表现为“湿热”兼有“阴虚”的特征；术后并发肝功能损伤其病机亦为“毒、瘀、虚”互结。5．局部复发和远处转移的中医病因病机可归纳为：肝癌癌毒未清是致病的关键；正气不足、机体抗癌力下降是其传变的基础；“癌毒流注”是其传变的主要方式；肝癌伴有复发和转移时表现出“瘀、毒、虚”互结的病机，亦属于邪实正虚、虚实夹杂的病理过程。三．实验研究1．经化疗栓塞治疗在一定时期内促进了血液中VEGF和bFGF表达；2．血液中VEGF和bFGF的表达可能在一定程度上反映了化疗栓塞术后肿瘤血管生成状况；两者作为较为敏感的血清学指标，亦可能与肝癌预后、并发癌栓范围等相关；3．血液中VEGF、bFGF表达水平与“脾虚湿困、瘀血内阻”中医病机呈正相关。