【摘 要】
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目的:1.建立子宫内膜异位症大鼠模型,探讨EMs大鼠内膜组织中MEK、ERK及NF-κB的表达情况及其相关性。2.分析MEK/ERK及NF-κB抑制剂干预对子宫内膜异位症大鼠局部病灶体积,MEK、ERK及NF-κB蛋白表达及其异位病灶增殖侵袭性的影响。方法:1.选取SPF级雌性SD大鼠25只,随机选取15只建立子宫内膜异位症大鼠模型,另外10只作为对照组（即假手术组）;4周后第二次剖腹肉眼观察异位
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目编号:81660251）；
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目的:1.建立子宫内膜异位症大鼠模型,探讨EMs大鼠内膜组织中MEK、ERK及NF-κB的表达情况及其相关性。2.分析MEK/ERK及NF-κB抑制剂干预对子宫内膜异位症大鼠局部病灶体积,MEK、ERK及NF-κB蛋白表达及其异位病灶增殖侵袭性的影响。方法:1.选取SPF级雌性SD大鼠25只,随机选取15只建立子宫内膜异位症大鼠模型,另外10只作为对照组（即假手术组）;4周后第二次剖腹肉眼观察异位病灶表象,HE染色鉴定模型;应用免疫组织化学法和蛋白质印迹法检测EMs在位内膜组、EMs在位内膜组及对照组MEK、ERK及NF-κB蛋白表达情况,Pearson相关分析各因子间的相关关系。2.选取SPF级雌性SD大鼠40只,4周后将造模成功的大鼠随机分为模型组、DMSO组（药物溶剂组）、MEK/ERK抑制剂组、NF-κB抑制剂组及对照组。对照组和模型组:分别给予同等体积生理盐水灌胃;DMSO组:给予5%DMSO300v/只,ip;MEK/ERK抑制剂组:给予U0126 20mg/kg,ip;NF-κB抑制剂组:给予BAY11-708220mg/kg,ip,每周均三次。连续4周后,统一处死大鼠,测量用药后各组大鼠异位病灶体积变化;组织病理染色观察用药后各组大鼠异位病灶病理形态变化;应用免疫组织化学法和蛋白质印迹检测法检测用药后各组大鼠在位及异位内膜组织中MEK、ERK及NF-κB的表达变化情况及局部病灶细胞增殖侵袭性蛋白（PCNA、MMP9）的表达变化情况。结果:1.MEK、ERK主要定位于EMs大鼠子宫内膜腺体及腺上皮细胞胞浆中,NF-κB主要定位于EMs大鼠子宫内膜腺体及腺上皮细胞的胞浆中,胞核中少量表达。2.MEK、ERK及NF-κB蛋白在EMs大鼠内膜组织中的表达:免疫组化及Western-blot结果均显示:与对照组对比,EMs在位及异位内膜组中MEK、ERK、NF-κB蛋白的表达水平均明显升高,且EMs异位内膜组中的表达高于EMs在位内膜组（P<0.05）。3.MEK、ERK及NF-κB在EMs大鼠内膜组织中的表达相关性:EMs在位内膜组及EMs异位内膜组MEK、ERK及NF-κB蛋白表达均呈正相关。EMs在位内膜组(r MEK/ERK=0.634,r MEK/NF-κB=0.721,r ERK/NF-κB=0.709,P均<0.05),EMs异位内膜组(r MEK/ERK=0.661,r MEK/NF-κB=0.662,r ERK/NF-κB=0.657,P均<0.05)。4.药物干预后各组间异位病灶体积变化:与模型组相比,DMSO组异位病灶体积无明显变化（P>0.05）;而MEK/ERK抑制剂组和NF-κB抑制剂组异位病灶体积明显缩小（P<0.05）。5.药物干预后各组间异位病灶组织病理形态变化:HE染色结果显示:与对照组相比,模型组显示多个大小不等的子宫内膜腺体及间质反应,可见多量炎性细胞浸润,腺体周围可见出血及新生血管生成;与模型组相比,MEK/ERK抑制剂组可见子宫内膜腺体减少,腺腔变小,腺上皮变薄,间质反应减轻,炎性细胞减少。NF-κB抑制剂组显示残留的子宫内膜腺体明显减少,间质反应减轻。6.药物干预后各组大鼠在位及异位内膜组织中MEK/ERK及NF-κB蛋白表达变化:免疫组化及Western-blot结果均显示:与对照组相比,模型组和DMSO组在位及异位内膜组织中MEK、ERK及NF-κB蛋白的表达水平明显升高（P<0.05）;与模型组相比,DMSO组在位及异位内膜组织中MEK、ERK及NF-κB蛋白表达无明显变化;MEK/ERK抑制剂组在位及异位内膜组织中MEK、ERK及NF-κB蛋白表达显著降低（P<0.05）;NF-κB抑制剂组在位及异位内膜组织中NF-κB蛋白表达明显降低（P<0.05）,而MEK、ERK表达水平无明显变化（P>0.05）。7.药物干预后各组大鼠在位及异位内膜组织增殖侵袭性变化:免疫组化及Western-blot结果均显示:与对照组相比,模型组和DMSO组在位及异位内膜组织中PCNA及MMP9蛋白的表达水平明显升高（P<0.05）;与模型组相比,DMSO组在位及异位内膜组织中PCNA及MMP9蛋白表达无明显变化;MEK/ERK抑制剂组和NF-κB抑制剂组在位及异位内膜组织中PCNA及MMP9蛋白表达明显下降（P<0.05）。结论1.EMs大鼠在位内膜及异位内膜组织中MEK、ERK及NF-κB的表达升高且呈正相关。2.MEK/ERK及NF-κB抑制剂药物可以明显抑制EMs大鼠异位病灶的生长增殖侵袭并减少异位病灶组织中腺体的增生和间质炎性反应,其机制可能与抑制MEK/ERK及NF-κB通路的活性有关,进而达到治疗内异症的目的。
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