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心脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病。据最新的统计资料显示,脑血管疾病在我国是仅次于癌症的第二大致死疾病。脑卒中是脑血管疾病主要类型之一。更为严重的是,脑卒中是导致残废比率最高的疾病。引起脑卒中的危险因素众多,如高龄、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、高血糖、心脏病、凝血机制障碍等等,此外许多证据表明遗传因素在脑卒中的发病中有显著作用。寻找脑卒中的遗传易感因素,从分子水平揭示脑卒中的发病机理,可为及早发现脑卒中的危险人群、预防脑卒中的发生提供帮助。大部分脑卒中是由易感基因和环境因素共同作用的结果,单个易感基因对表型的影响很小以至于无法检测。与此同时,基因型和表型之间复杂的关系并不能通过对单个基因位点独立作用的简单加和来进行解释,而是更加依赖于位点、基因和环境之间的相互作用。只有在遗传位点、基因和环境因素呈现某种特定组合形式时,疾病才会表现出来。因此,我们假设:多个基因的多个位点之间的联合交互作用能够增加脑卒中的易感性。为了检验上述假设,我们在7个临床研究中心收集了2000例脑卒巾患者(44.3%脑梗,28.3%腔梗和27.4%脑出血)和2000例健康对照,检测NOTCH3、MTHFR、VKORCI、APOAl和ALOX5AP基因的8个多态位点,基因分型结果经测序进一步确证,同时研究这8个多态位点的相互交互作用对脑卒中易感性的影响。我们采用多因素降维法(MDR)和最新提出的广义多因素降维法(GMDR)进行双重统计分析。GMDR方法发现,当个体同时携带NOTCH3 381TT、MTHFR 677TT和ALOX5AP2354AA基因型时,携带者脑梗的易感性增加至3.165倍(95%CI:1.461-6.858;P＜0.05)。多元Logistic回归模型校正传统危险因素后,上述相互作用依然显著存在。而MDR则由于不能校正协变量对模型的影响,没有发现有显著意义的结果。研究结果表明NOTCH3、MTHFR、VKORCl、APOAl和ALOX5AP基因的多位点联合交互作用显著增加脑梗患病风险。因此,对于普通的复杂疾病,综合分析微效基因的交互作用有助于了解个体易患脑卒中的遗传学机制,有助于更深入的研究复杂疾病的基因型和表型间的关系,从而为脑卒中的个体化防治提供科学依据。