【摘 要】
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肿瘤微环境因具有缺氧、低p H值及过量的H2O2等特点,严重降低了放疗、化疗等常规肿瘤治疗的效果。相比之下,肿瘤催化治疗作为一种利用酶催化反应调节肿瘤微环境以产生抗肿瘤作用的新策略,可实现有效的肿瘤治疗并避免毒副反应。纳米酶作为一种新兴的具有过氧化物酶（Peroxidase,POD）及过氧化氢酶（Catalase,CAT）等酶样催化活性的纳米材料,结合光热性能不仅能够调控肿瘤内部的生物活性,同时也
【基金项目】
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国家自然科学基金（82102208、81830061）； 河北省自然科学基金（H2021202002、H20202005、C2018202302）；
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肿瘤微环境因具有缺氧、低p H值及过量的H2O2等特点,严重降低了放疗、化疗等常规肿瘤治疗的效果。相比之下,肿瘤催化治疗作为一种利用酶催化反应调节肿瘤微环境以产生抗肿瘤作用的新策略,可实现有效的肿瘤治疗并避免毒副反应。纳米酶作为一种新兴的具有过氧化物酶（Peroxidase,POD）及过氧化氢酶（Catalase,CAT）等酶样催化活性的纳米材料,结合光热性能不仅能够调控肿瘤内部的生物活性,同时也能提高肿瘤的催化治疗效果。此外,在肿瘤微环境中,巨噬细胞通常表现出免疫抑制的M2样表型以促进肿瘤生长并对抗治疗。因此,将纳米酶、光热治疗与肿瘤微环境的免疫调节相结合将会实现低毒高效的肿瘤治疗。本论文构建了肿瘤细胞膜包裹、负载免疫调节的TGF-β抑制剂的超大介孔三金属（Au、Pd、Rh）纳米酶体系（LY-Au@Pt@Rh-CM）,该纳米酶颗粒不仅具有优异的光热性能,同时提高了纳米酶的类酶活性,并将M2型巨噬细胞向具有抑制肿瘤生长的M1型转变,在改善肿瘤微环境的同时实现了高效的肿瘤催化治疗。具体研究结果如下:1.首先,我们设计并构建了包裹癌细胞膜并负载TGF-β抑制剂（LY2157299,LY）的三金属Au、Pd、Rh叠层介孔纳米酶体系（LY-Au@Pt@Rh-CM）,表征结果证明,Au@Pt@Rh显示内部结构为均匀多孔球形结构,且分散性良好。另外,实验结果证明细胞膜和药物均已成功装载。同时紫外-可见-近红外的吸收光谱实验表明LY-Au@Pt@Rh-CM像“黑体”一样,在NIR-II区也有良好的吸收。纳米酶活性实验结果表明,在p H值为6.5时,Au@Pt@Rh有良好的POD和CAT活性。2.在细胞和多细胞肿瘤球水平检测了LY-Au@Pt@Rh-CM对肿瘤微环境的调节作用,结果表明LY-Au@Pt@Rh-CM+1208 nm产生了大量具有细胞毒性的·OH,进而导致肿瘤细胞的死亡,同时产生的O2又改善了肿瘤的缺氧微环境,更重要的是肿瘤球实验表明巨噬细胞由M2表型转换为M1表型。3.在异体移植瘤的小鼠模型证实LY-Au@Pt@Rh-CM的体内抗肿瘤效果。结果表明LY-Au@Pt@Rh-CM具有优异的抗肿瘤作用和生物安全性。此外,LY-Au@Pt@Rh-CM在肿瘤部位有大量的·OH和O2的产生,以及有效驱使了M2型巨噬细胞转换为M1型,同时CD4+调节性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞比例上调,这表明LY-Au@Pt@Rh-CM可在体内改善肿瘤免疫抑制的微环境,为抗癌新策略提出了应用基础研究。
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