【摘 要】
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研究背景急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）是一种高发病率及高死亡率的炎症性疾病,进一步可发展为急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。ALI/ARDS是一种以急性呼吸衰竭为特征的临床综合征,其特征表现主要为严重低氧血症、肺通透性增高、肺水肿、炎性浸润和肺泡微血管膜损伤,其中以炎症损伤为最明显特征,影像学表现常常无
【基金项目】
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2018年国家自然科学基金面上项目（81870068）； 2020年国家自然科学基金面上项目（82070063）；
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研究背景急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）是一种高发病率及高死亡率的炎症性疾病,进一步可发展为急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。ALI/ARDS是一种以急性呼吸衰竭为特征的临床综合征,其特征表现主要为严重低氧血症、肺通透性增高、肺水肿、炎性浸润和肺泡微血管膜损伤,其中以炎症损伤为最明显特征,影像学表现常常无特殊改变。ALI/ARDS是由各种直接与间接损伤因素导致的肺实质及肺间质损伤,这种损伤往往呈级联反应性扩大致肺组织进行性损伤加重,最终大多数病人预后不良。目前ALI/ARDS的发生机制尚不明确,治疗手段极其有限,因此早期识别并及时治疗对于降低死亡率至关重要,积极寻找新的治疗措施具有重要的临床意义及研究价值。血管紧张素（1-7）（Ang（1-7））作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）中 的一员,具有抗炎、抗纤维化、抗增殖的作用,本课题组前期研究已证实RAAS在慢性肺疾病如肺纤维化中的重要作用,并积极探索其在ALI/ARDS发挥的作用。本研究旨在证实在脂多糖（LPS）诱导急性肺损伤模型中存在铁死亡现象而Ang（1-7）抑制铁死亡发生进而减轻ALI/ARDS的机制,这为ALI/ARDS治疗提供新策略。研究方法1.体内实验:1.1将C57BL/6雄性小鼠按随机均分为C组、LPS组、LPS+Ang（1-7）组、LPS+Ferrostatin-1组、LPS+Erastin组。所有小鼠均按照分组要求给予相应处理24小时后取材。1.2测定各组小鼠肺组织干湿重,收集小鼠肺泡灌洗液测定总蛋白含量、总细胞计数及炎症因子如IL-1 β、TNF-α的表达水平,同时收集小鼠肺组织测定铁离子水平。1.3收集肺组织行HE染色、铁死亡相关蛋白的免疫组化。2.体外实验:2.1采用细胞系来源的小鼠正常MLE-12细胞:分为C组、LPS组、LPS+Ang（1-7）组、LPS+Ferrostatin-1 组、LPS+Erastin 组,按照实验分组要求予相应处理。2.2采用CCK8检测LPS对MLE-12细胞活性的影响,加入铁死亡抑制剂和诱导剂之后细胞活力变化。2.3检测各组细胞经过相应处理后GSH及MDA水平。2.4 Western Blot检测MLE-12细胞铁死亡相关蛋白如GPX4、FER、TF及COX2的表达。研究结果1.LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中存在铁死亡现象,通过抑制和促进铁死亡发生可分别减缓或加重急性肺损伤;Ang（1-7）通过抑制铁死亡从而减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤。2.体外实验中,LPS诱导MLE-12细胞发生损伤时,铁死亡的发生与LPS作用时间及浓度相关;体外实验中,Ang（1-7）可抑制铁死亡的发生从而减轻LPS诱导的MLE-12细胞损伤。研究结论LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中存在铁死亡现象,Ang（1-7）通过抑制铁死亡从而减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤。体外实验中,LPS诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞发生损伤时,Ang（1-7）可抑制铁死亡的发生从而减轻LPS诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤。由此得出LPS通过激活铁死亡导致急性肺损伤,而血管紧张素（1-7）可以抑制铁死亡减轻急性肺损伤。
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