雷公藤甲素纳米制剂的制备及对肝癌的治疗研究

来源 :南方医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lang_tianhua
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肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌最常见的肝癌类型,也是世界上最致命的恶性肿瘤之一。由于其发病隐匿、早期诊断困难、癌细胞生长迅速等特点,导致大多数病人确诊时已属晚期。肝癌的死亡率居高不下,仍然是癌症相关死亡的第二大原因[1]。中药有效成分(The active ingredient of traditional Chinese medicine,AIFCM)正在成为治疗HCC的一类有效的抗癌药物。最近的研究证明了它们抑制HCC起始,细胞增殖,血管生成和转移的潜力[2]。雷公藤甲素(TP)是一种来自中草药雷公藤的活性成分,是一个具有多种生物活性的天然产物。有研究表明,TP抑制多种癌细胞的生长,在低浓度时即有望作为有效的化疗剂使用。然而,由于其溶解性差、高毒性且无靶向性,患者使用时会对其全身造成严重的副作用,致使TP的潜在临床应用受到限制。纳米载体的多样化为包载TP提供更多可能。纳米载体具有独特的性质,例如纳米级尺寸,高表面体积比和有利的物理化学特性。它们具有调节药物的药代动力学和药效学特征的潜力,从而增强其治疗指数。将药物装载到纳米载体中可以增加体内稳定性,延长化合物的血液循环时间,并允许控制药物释放。本论文以雷公藤甲素为主要研究目标,设计了高分子纳米载药系统,用于治疗肝脏肿瘤。高分子包含双硫还原性敏感基团,与TP包裹后,形成大小均一纳米球。粒径平均为186±10nm,PDI为0.163。包裹TP的高分子纳米粒球在进入肿瘤微环境高谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的环境后,双硫键断裂释放出包裹的TP药物。药物内吞实验证实了随着时间增长,肝癌细胞吞入的TP纳米粒越多。体外细胞实验表明,对比顺铂、阿霉素、索拉菲尼,TP纳米粒及其游离药物对肝癌细胞有更大毒性及杀伤力。为了进一步验证TP纳米粒治疗肿瘤的疗效及安全性,我们将人源肝癌组织异种移植(patient-derivedxenografts,简写为PDX)到BALB/c裸鼠皮下,建立了裸鼠的肝癌PDX模型。体内实验证实了 TP纳米粒在肿瘤部位分布较多,停留时间较长,对肿瘤的抑制作用更大,对其他正常器官影响较小,安全性较高,治疗效果比游离药物高效且低毒。本论文采用了高分子纳米载药系统对中药活性成分进行有效搭载,用肝癌细胞和肝癌PDX动物模型对纳米药物进行体内外的评估。实验结果证明本文构建的纳米递药体系,对比其他常规肿瘤药物,具有更好的肿瘤治疗效果且药物安全性更高。
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