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目前,随着阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease,AD）发病率的逐年上升,抗AD药物的研发迫在眉睫,针对AD的复杂发病机制,多靶点配体（MTDLs）策略成为目前新型抗AD小分子活性化合物的主要研发趋势。本文主要针对AD发病机制中的铁离子和单胺氧化酶B（Monoamine oxidase-B,MAO-B）两个靶点,以3-羟基吡啶-4-酮（3,4-HPOs）类铁螯合剂为主要药效团母核,采用MTDLs策略,基于配体和受体的药物设计方法等,创新性地将具有MAO-B抑制活性的香豆素类化合物和沙芬酰胺类似物与3,4-HPOs类铁螯合剂结合起来,设计合成了两大类既具有铁螯合活性、MAO-B抑制活性又具有潜在抗氧化、抗Aβ聚集活性的多靶点抗AD化合物,并测定了相关的体外和体内活性。本文主要分7个部分:第一章全面综述了与本课题相关的主要研究进展,包括AD的发病机制、抗AD药物的研发进展、多靶点配体策略的设计方法、铁的生理和病理机制、铁螯合剂的分类和发展、羟基吡啶酮（HPOs）类铁螯合剂的优势及在抗AD中的应用、MAO简介及MAO-B抑制剂的发展,并阐述了本课题的研究意义和创新点。第二章阐述了第一类化合物——3-酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的设计和全合成路线,对每一步合成路线均进行了探索和条件优化,特别是酰胺的合成方法和最后一步的选择性脱保护反应,提升了全合成路线的难度,因此经过了反复的尝试和优化,共合成中间体105个,最终得到该类目标化合物33个。第三章对第一类化合物进行了体外、体内生物活性评价和类药性评估,并对构效关系进行了讨论和总结。首先,所有化合物均表现出较好的铁螯合活性,p Fe3+值在16.91-20.16之间,其中21个化合物的p Fe3+值大于对照药去铁酮（DFP）（17.50）,化合物89d、91y和91z的p Fe3+值最大,分别为18.93、18.98和20.16;其次测定了所有化合物在100 n M下对MAO-B的抑制率,其中有26个化合物的抑制率超过了40%,20个抑制率超过了45%,2个化合物89d和91w的抑制率超过50%,测定了IC50值后发现3个化合物的IC50值均低于阳性药优降宁（107.3n M）,分别为89d（87.9 n M）、91i（100.2 n M）和91w（98.6 n M）,并对最优化合物89d进行了分子对接以阐明它与MAO-B可能的结合模式;之后测定了化合物89d的细胞毒性、抗Aβ能力和抗氧化活性,该化合物在低于12.5μM时几乎没有细胞毒性且表现出显著的抗Aβ能力和抗氧化能力;最后对化合物89d开展了小鼠的行为学研究实验,发现它能显著改小鼠的认知障碍,优于阳性药优降宁和他克林;因此第一类中化合物89d是一个较为优秀的具有潜在抗AD活性的多靶点先导化合物。第四章阐述了第二类化合物——苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的设计和全合成路线,对合成路线进行了探索和条件优化,采用了与第一类化合物同样的酰胺合成方法,但最后一步的选择性脱保护反应依旧提升了全合成路线的难度,因此经过不断的尝试和优化,共合成中间体45个,最终得到该类目标化合物28个。第五章对第二类化合物进行了相关的生物活性评价和类药性评估,并对构效关系进行了讨论和总结。首先,所有化合物也均表现出较好的铁螯合活性,p Fe3+值在18.13-19.39之间,其中26个化合物的p Fe3+值大于对照药DFP（18.24）,6个化合物的p Fe3+值大于19.00,化合物99g、99l和99u的p Fe3+值最大,分别为19.31、19.39和19.35;其次测定了所有化合物在1μM和100 n M下对MAO-B的抑制率,在1μM下所有化合物的抑制率均超过了50%,而在100 n M下13个化合物的抑制率超过了45%,5个化合物99a、99g、99i、99l和99m的抑制率超过50%,测定了IC50值后发现有6个化合物的IC50值均低于优降宁,分别为99a（79.0 n M）、99g（68.4 n M）、99i（89.1 n M）、99l（96.4 n M）、99m（82.8 n M）和99q（93.8 n M）,其中99g为最优化合物,99a次之。同样对最优化合物99g进行了分子对接以阐明它与MAO-B可能的结合模式,其对接结果表明该化合物具有更强的结合模式,从而表现出更优的抑制活性;对第二类化合物的类药性评估也显示出更优的特性。因此第二类中化合物99g是一个更为优秀的具有潜在抗AD活性的多靶点先导化合物。第六章为实验部分,具体阐述了每一步的合成方法、所有化合物的数据表征、以及相关的体外和体内活性实验方法。第七章对全文进行了总结与展望。本文以3,4-HPOs为主要药效团母核,创新性的设计合成了两大类具多靶点活性的抗AD铁螯合剂,结构新颖,并建立了较完善的活性测定方法,明确了构效关系,最终筛选出两个较优化合物,为后续多靶点抗AD化合物的研究和发展奠定了基础。