随着发病率和死亡率的不断升高,肿瘤已成为我国十分严重的公共健康问题。细胞毒类药物仍是当前肿瘤治疗药物的主体,由于其同时作用于肿瘤细胞和正常细胞,对实体瘤疗效差、毒副作用大、存在耐药性。考虑到我国严峻的肿瘤发病形势,开发高效、低毒、抗耐药的抗肿瘤药物刻不容缓。天然产物及其衍生物是抗肿瘤药物的重要来源之一,通过对天然产物进行结构改造,仍然是发现临床候选化合物的有效手段。目前,喜树碱仍然是研究最广泛的天然产物之一,已经有三个喜树碱类化合物被批准用于部分恶性肿瘤的临床治疗(伊立替康,拓扑替康和贝洛替康)。另外,还有许多喜树碱类似物处于不同的临床试验阶段。但是喜树碱E内酯环不稳定和水溶性差等问题还没有得到根本解决。我们基于课题组喜树碱的全合成路线,以廉价的2-硝基-5-氯苯甲酸为原料,设计一条经济、安全合成2-氨基-5-甲氧基苯丙酮的新路线。同时,合成了一系列内酯环羰基α-位甲氧基取代、7-位引入可成盐基团的新型高喜树碱衍生物。这些化合物都具有极高的体外抗肿瘤活性,且E内酯环的稳定性和Topo I的抑制活性也要优于喜树碱。水溶性的化合物WL-15在裸小鼠移植瘤实验中还表现出良好的体内抗肿瘤活性；化合物WL-15也可以抑制survivin蛋白及其相关基因的表达,有希望克服肿瘤耐药性的问题,具有进入临床研究的潜力。此外,运用微波催化的Suzuki偶联反应,设计合成了一类7-芳基杂环取代的喜树碱类衍生物,证明在喜树碱的7-位引入适当的芳基杂环可以在一定程度上增加抗肿瘤活性和Topo I抑制活性。最后,针对肿瘤细胞双氧水高表达的特点,首次合成了喜树碱硼酸前药B1,前药B1表现出良好的外和体内抗肿瘤活性。表明利用硼酸类化合物设计前药的可行性,这一策略可以应用于天然产物的研究与开发。