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目的：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种以T细胞异常活化和自身抗体产生为特点的累及多器官、多系统的自身免疫性疾病,其发病机制目前尚不明确。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是一种新型免疫抑制剂,口服后转化为其活性形式霉酚酸(mycopenolic acid, MPA)。目前MMF被广泛应用于难治性狼疮肾炎的治疗。但MMF治疗SLE的分子机制尚未完全明确。本课题通过研究MPA对SLE患者外周血CD4+T细胞表观遗传学状态的影响,初步探讨MPA治疗系统性红斑狼疮的表观遗传学机制。方法：分离8例SLE患者外周血CD4+T细胞,甲醇(溶媒)及MPA(1uM)分别处理病人外周血CD4+T细胞,48小时后收集细胞；总体甲基化定量试剂盒检测外周血CD4+T细胞中基因组DNA甲基化水平；总体组蛋白甲基化及乙酰化定量试剂盒检测外周血CD4+T细胞中组蛋白乙酰化及甲基化水平；逆转录-实时定量聚合酶反应(Reverse transcription-quantitative PCR, RT-qPCR)检测组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)和去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)的mRNA表达水平；流式细胞学及RT-qPCR检测外周血CD4+T细胞CD40L、CD11a和CD70蛋白和mRNA表达水平；焦磷酸测序(PYRO-sequence)检测CD40L启动子区域DNA甲基化水平；染色质免疫共沉淀法检测CD40L启动子区组蛋白表观遗传修饰状态；酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)测细胞培养上清中IgG水平。结果与溶媒对照组相比,MPA处理组SLE CD4+T细胞整体DNA甲基化水平无明显改变(P=0.2701)；整体组蛋白H3/H4乙酰化水平明显升高(P=0.0335,P=0.0241),而总体组蛋白H3K4/H3K9甲基化水平无明显改变(P=0.5407,P=0.3868)。RT-qPCR结果显示：与溶媒对照组相比,MPA处理组SLE CD4+T细胞HDAC2、HDAC7和SIRT1的mRNA水平较溶媒对照组明显降低(P=0.0199,P=0.0425,P=0.0225),CREBBP和PCAF mRNA水平明显升高(P=0.0153,P=0.0201)；流式细胞术及RT-qPCR检测显示：MPA处理组SLE CD4+T细胞CD40L表达较溶媒对照组明显降低(P=0.0032),而CDl1a及CD70的表达无明显改变(P>0.05)。CD4+T细胞与同源B细胞共培养,ELISA检测MPA处理上清中自身抗体IgG水平较溶媒对照组显著降低(P=0.0013)。进一步检测MPA对CD40L启动子区DNA甲基化水平及组蛋白修饰状态的影响,结果显示：与溶媒组相比,MPA处理组SLE CD4+T细胞CD40L基因启动子区DNA甲基化水平无明显改变(P>0.05),而CD40L启动子区组蛋白H4乙酰化水平及组蛋白H3K4三甲基化水平显著降低(P<0.05,P<0.05)。结论MPA可以上调组蛋白乙酰化酶表达、抑制去乙酰化酶表达,使SLE患者CD4+T细胞整体组蛋白乙酰化修饰水平升高。MPA通过降低CD40L启动子区组蛋白H4乙酰化水平及组蛋白H3K4三甲基化水平抑制SLE患者CD4+T细胞CD40L基因表达,抑制CD4+T细胞的自身反应性。