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目的本实验通过给予RA动物模型胶原诱导型关节炎（collagen induced arthritis,CIA）大鼠甲氨蝶呤（Methotrexate MTX）、环磷酰胺（Cyclophosphamide CTX）及两者联合治疗,观察其对大鼠滑膜细胞凋亡的影响,以探讨其联合的协同机制。方法1.建立Ⅱ型胶原诱导的雌性Wistar大鼠CIA模型,将造模成功的60只大鼠随机分成B组:CIA模型对照组、C组:小剂量MTX治疗组(0.9mg·kg-1.w-1)、D组:小剂量CTX治疗组(24mg.kg-1.3w-1)及E组:小剂量MTX联合小剂量CTX治疗组(0.9mg.kg-1.w-1+24 mg.kg-1.3w-1);同时选取8只作为A组:正常对照组;即6组。2.动态观察接受不同治疗各组CIA大鼠一般情况及关节炎症状,关节炎指数（ArthritisIndex AI）,影像学改变。3.治疗24周后全部动物处死取材,再经固定、脱钙、包埋,制成切片。然后各组大鼠做HE染色观察滑膜组织病理学改变,进一步采用TUNEL法检测滑膜细胞凋亡。结果1.CIA造模成功率达66.67%（60/90）;通过症状、影像学、病理学判断评估证实造模成功,为慢性关节炎,可持续24周。2.关节炎指数AI:各治疗AI均较模型组明显改善,联合组优于小剂量MTX、CTX组（P＜0.05）。3.HE关节病理改变:CIA模型组大鼠的滑膜层次增多,可达4～6余层,排列紊乱,大量炎性细胞浸润,软骨、骨组织严重侵蚀;小剂量MTX、CTX治疗组滑膜炎症、软骨、骨组织侵蚀有所减轻;联合治疗组滑膜炎症、软骨、骨组织侵蚀明显改善。4.TUNEL检测在滑膜组织中,凋亡核呈深棕色者为阳性。造模后CIA大鼠关节滑膜凋亡增加,各治疗组滑膜细胞数与CIA组比较增加,Low-dose MTX+Low-dose CTX组滑膜细胞凋亡与CIA组比较明显增加。平均灰度值与染色程度呈反比,联合治疗组原位滑膜细胞凋亡平均灰度值比其他各组均低,联合治疗组滑膜细胞凋亡程度最高（P＜0.01）。经析因设计方差分析,滑膜细胞凋亡平均灰度值显示MTX与CTX有交互作用（P＜0.05）联合治疗组优于单用药小剂量治疗组（P＜0.05）。结论1.在CIA大鼠模型中滑膜异常增殖。2.各治疗组滑膜细胞凋亡数与CIA组比较增加（P＜0.05）,联合治疗组在改善关节症状、改善滑膜病理改变,诱导滑膜细胞凋亡,均优于单用药组即小剂量MTX、CTX治疗组。3.提示MTX和CTX联合治疗为协同作用。