目的:制备脑靶向雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)纳米粒,并分别在大鼠癫痫和脑缺血再灌注损伤模型中考察其与普通雷帕霉素在疗效及不良反应上的差异,从而优化雷帕霉素用于神经系统疾病治疗中的疗效。方法:使用单因素考察和正交试验筛选优化制备工艺,以乳化聚合法制备雷帕霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(polybutylcryanoacrylate nanoparticle,RAPAPBCN)。采用毛果芸香碱建立大鼠癫痫模型、线拴法建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型,给予不同剂型RAPA后,蛋白质免疫印迹法分析药物对两模型大鼠脑组织中蛋白表达的差异,并记录两模型大鼠体重以观察药物对其生长发育的影响;通过FJB染色法、Timm’s染色法、脑电描记术分别观察监测大鼠癫痫发作后神经元凋亡、苔藓纤维发芽和自发性癫痫发作的情况;对大鼠脑缺血再灌注损伤后进行神经功能损害严重程度评分,并用TTC染色以及ELISA试验分析大鼠脑梗死体积和炎症因子释放水平。结果:最佳配方制备的RAPA-PBCN平均尺寸为225.4±3.1 nm,平均zeta电位为-20.8±1.31 m V,载药量为27.01±0.24%。将上述制备的纳米粒用于大鼠癫痫的治疗,发现RAPA-PBCN对m TOR信号通路异常激活和苔藓纤维发芽的抑制作用,以及对大鼠自发性癫痫发作频率的降低效果均优于同剂量普通RAPA,而对大鼠体重增长抑制作用则较普通RAPA减轻;同样,在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中,相比普通RAPA,同剂量RAPA-PBCN更能有效降低神经功能损害严重程度评分、更显著抑制缺血半暗带组织中m TOR信号通路异常激活、更明显减少脑组织梗死体积和炎症因子IL-6及TNF-α的释放、对大鼠免疫系统的抑制作用也更小。结论:采用条件为BCA量30μl、Dex70量100 mg、p H=2的最佳配方制备得到的RAPA-PBCN粒径大小合适,较普通RAPA能更有效地穿过血脑屏障,具有脑靶向性,可以对两种动物模型中大鼠产生更优的治疗作用和更小的不良反应。提示RAPA-PBCN可作为神经系统疾病治疗的更佳给药剂型。