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肝癌是全球高发恶性肿瘤之一,其高转移性是肝癌致死的重要原因,寻找新型肝癌诊断及治疗药物靶点迫在眉睫。肝癌转移过程中常见蛋白质糖基化修饰异常。岩藻糖基化是蛋白质糖基化修饰形式之一,由岩藻糖基转移酶家族（Fucosyltransferases,Futs）催化完成。Futs家族成员O-岩藻糖基转移酶1（O-fucosyltransferase 1,Pofut1）负责催化O-岩藻糖基化修饰。O-岩藻糖链可在β-1,3-N-乙酰葡糖胺转移酶（β-1,3-N-Acetylglucosaminyltransferase radical Fringe,Rfng）作用下添加一分子乙酰葡糖胺,完成O-岩藻糖链延伸的第一步。岩藻糖基转移酶8（Fucosyltransferase 8,Fut8）负责催化N-聚糖核心五糖N-乙酰葡糖胺上的核心岩藻糖基化修饰。已有报道表明,肝癌细胞中岩藻糖基化修饰相关酶表达异常及岩藻糖基化修饰水平异常与肝癌转移密切相关。随着肿瘤糖生物学研究的深入,越来越多的证据表明蛋白质糖基化将成为新型的肝癌个性化诊断标志物。窖蛋白-1（Caveolin-1,Cav-1）是胞膜窖的重要结构和功能成分,是重要的肝癌药物治疗靶点。小鼠肝癌细胞中Cav-1通过上调α-2,6唾液酸糖基转移酶1（α-2,6-sialyltransferase-1,ST6Gal1）表达、升高唾液酸糖基化修饰水平,使细胞与胞外基质黏附增强,促进小鼠肝癌细胞转移而发挥癌基因样作用。然而,Cav-1影响小鼠肝癌细胞岩藻糖基化修饰相关酶表达的机制,尚无明确报道。本研究以无Cav-1表达且无淋巴道转移潜能的小鼠肝癌细胞Hepa1-6及高Cav-1表达且高淋巴道转移潜能的小鼠肝癌细胞Hca-F为实验对象,研究Cav-1影响Pofut1、Rfng及Fut8表达的分子机制。具体研究结果如下:（1）发现并证明在小鼠肝癌细胞中Cav-1通过活化MAPK信号通路及下游转录因子HNF4A、Sp1、c-Myc和CREB,使O-岩藻糖基化修饰关键酶Pofut1的表达升高并增强细胞转移潜能。在Hepa1-6细胞中过量表达Cav-1、Hca-F细胞中沉默Cav-1表达,结合RT-qPCR、免疫组织化学及免疫印迹分析等方法,发现Cav-1可正向调控Pofut1的转录及蛋白水平表达;信号通路富集分析、双荧光素酶报告基因活性测定、ChIP及细胞免疫荧光化学分析发现,Cav-1通过激活MAPK通路使其下游转录因子HNF4A、Sp1、c-Myc和CREB磷酸化水平升高,并增强转录因子与Pofut1启动子区的相互作用,从而使Pofut1转录及蛋白水平表达升高;进一步研究表明,Cav-1通过使Pofut1表达升高诱导Pofut1参与的Notch通路激活。体外细胞小室实验及小鼠体内淋巴结成瘤实验结果证明,小鼠肝癌细胞中Cav-1通过激活MAPK通路使转录因子磷酸化水平升高促进Pofut1表达进而激活Notch通路使细胞侵袭转移潜能力及淋巴节成瘤能力增强。（2）发现并证明在小鼠肝癌细胞中Cav-1通过激活ERK-JNK-p38信号转导途径,使催化O-岩藻糖链延伸的关键酶Rfng表达升高。RNA-seq分析发现,Cav-1表达升高后Rfng转录水平表达同样升高;在Hepa1-6及Hca-F细胞中进行双荧光素酶报告基因活性测定、ChIP及细胞免疫荧光化学分析,发现小鼠肝癌细胞中Cav-1通过激活ERK-JNK-p38信号转导途径促进转录因子HNF4A和Sp1磷酸化,增强Rfng转录,进而使Rfng的转录及蛋白水平表达升高。（3）证明Cav-1通过激活Wnt/β-catenin信号通路使核心岩藻糖基化修饰关键酶Fut8的表达升高。在Hepa1-6及Hca-F细胞中分别上、下调Cav-1的表达,RT-qPCR及Western Blot实验证明Cav-1可使小鼠肝癌细胞中Fut8表达升高;细胞免疫荧光、共聚焦及细胞小室等实验结果表明Cav-1通过诱导Wnt/β-catenin通路下游转录因子β-catenin表达升高、入核增多激活β-catenin依赖的经典Wnt途径,使Fut8的转录及蛋白水平表达升高,增强小鼠肝癌细胞的增殖和侵袭能力。综上所述,本论文揭示了 Cav-1通过影响MAPK及Wnt/β-catenin信号通路活性,调节其下游转录因子HNF4A、Sp1、CREB、c-Myc的磷酸化水平和β-catenin入核,影响O-岩藻糖基化修饰关键酶Pofut1、O-岩藻糖链延伸相关酶Rfng及核心岩藻糖基化修饰关键酶Fut8的表达。证明了 Cav-1通过使Pofut1、Rfng及Fut8表达升高促进小鼠肝癌细胞的增殖、侵袭及转移。该结果进一步解析了 Cav-1在小鼠肝癌发展进程中发挥癌基因样作用的具体机制,为深入研究肝癌中岩藻糖基化修饰异常提供了实验基础,为寻找早期肝癌临床诊断靶标提供了新的理论依据,对开发新型抗肝癌药物具有重要意义。