罕见变异关联研究中聚集柯西关联检验方法权重选取的影响分析

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现有研究表明,罕见变异与复杂疾病或性状密切相关,因此发展罕见变异多位点关联研究的加权方法对复杂性状或疾病机理的探究具有非常重要的意义。本论文针对现有的多位点联合分析方法在使用范围受限和功效偏低等问题,发展了具有更好适用性和更高功效的罕见变异多位点统计推断方法,具体研究了以下内容:首先,本论文在原有Beta加权法的基础上从四个方面对聚集柯西关联检验(ACAT)的加权方法进行探究,包括基于外部数据的P值加权法、等位基因频率与注释主成分合并加权法、改进的SKAT加权法和WST加权法。并且,给出了这几个检验统计量的理论分布性质和值计算方法。其次,通过所选方法的第I类错误以及将其与原有加权法进行功效对比论证了方法的有效性。结果显示,从第I类错误率的检验来看,当显著性水平为0.01和0.05时,提出的方法的第I类错误均是受控的,即都在对应的置信区间内。并通过探究样本相关性、因果变异、效应大小、效应方向以及次等位基因频数(MAC)对各加权方法检验功效的影响,结果表明随着样本量的增大检验功效逐渐上升。最后,将提出的方法应用于P53基因以及环境压力与神经过敏性集群的GWAS真实数据,进一步验证了所提方法的有效性和稳健性。
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