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研究背景:慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是一种在慢性肝病基础上发生的急性严重肝功能障碍临床综合征,在肝功能衰竭基础上常伴有肝外器官功能衰竭和/或多种并发症,死亡率高,目前临床上缺乏针对性的治疗方案。肝衰竭患者体内常聚集各种毒性物质,包括结合或未结合胆红素、原卟啉、胆汁酸、糖苷衍生物、酚、短链和中链脂肪酸、杂环有机化合物、血氨、肌酐、尿素氮和较小的蛋白质（例如某些细胞因子）,这些毒性物质被认为是引起肝性脑病（脑功能衰竭）、肝肾综合征（肾脏功能衰竭）、血流动力学紊乱（循环功能衰竭）或免疫麻痹（感染）的原因之一。针对毒性物质的治疗方案可能是阻止肝衰竭进展的有效手段。随着综合治疗水平的不断提高,ACLF患者的院内死亡率在过去十年中下降了10%-20%,但合并多器官功能衰竭患者的短期死亡率仍高达50%-80%。虽然肝移植仍然被认为是ACLF患者最有效的治疗方法,但肝脏供体的短缺导致肝移植候选名单上的患者的死亡风险增加。人工肝支持系统（artificial liver support system,ALSS）是一种体外生命支持系统,可以替代肝脏去除部分有害物质,补充凝血因子、白蛋白等必需成份并改善内环境,从而为肝细胞再生或肝移植创造条件。常见的ALSS包括血浆灌流（plasma perfusion,PP）、血浆置换（plasma exchange,PE）、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system,DPMAS）、单程白蛋白透析系统（single-pass albumin dialysis system,SPAD）、分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system,MARS）和成分血浆分离吸附系统（fractionated plasma separation and adsorption system,FPSA）等。本研究中,ALSS采用PP联合PE的模式。PP使用血浆分离技术分离患者血浆,然后血浆通过充满阴离子树脂吸附剂的灌注装置（吸附柱）,利用阴离子树脂的吸附特性去除与肝衰竭有关的毒素,例如胆红素和胆汁酸。PE则使用膜血浆过滤器进行患者血浆分离,并从健康个体中置换等量的替代血浆,从而清除肝衰竭相关毒素并补充凝血因子、白蛋白等必需物质。PP联合PE是国内治疗肝衰竭较常用的ALSS技术。目前,国内学者已经进行了部分PP联合PE治疗ACLF患者的临床研究,但国外尚无PP联合PE治疗ACLF的研究报告,特别是符合国际ACLF入组标准的临床研究仍然缺乏,限制了这一人工肝技术在国际上的临床推广应用。另外,PP联合PE治疗对ACLF患者生存率的影响尚存争议。虽然国内目前已有PP联合PE治疗ACLF的研究报告,但研究存在如下不足,主要体现在试验缺乏对照组、试验缺乏组间患者基线特征匹配情况、鲜有研究运用统计学方法（如倾向性评分匹配）矫正基线偏倚等等,这些因素均限制了相关研究结论的临床解读。最后,ALSS治疗不同阶段的ACLF患者的生存获益情况尚不明确。目前国内多数学者主张在ACLF的早期即开展ALSS治疗,但是其具体的指标仍较模糊。部分研究采用终末期肝病模型评分（model for end-stage liver disease score,MELDs）指导ALSS治疗,已有的研究证实其在预测乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）相关ACLF（HBV-related ACLF,HBV-ACLF）患者预后方面效果欠佳。我们前期的研究（Hepatology International.2012,Hepatology International.2019）提示并发症个数是影响ACLF患者28天和90天生存率的重要指标,可以作为ACLF疾病严重程度有效的分层方法。器官衰竭个数亦是用于ACLF疾病严重程度分层的良好指标。本研究开展时,国际上仅有一项研究采用器官衰竭个数分层探讨MARS治疗ACLF的生存获益亚组人群。国际国内尚未见以器官衰竭和并发症个数作为疾病分层指标探讨PP联合PE治疗ACLF亚组人群的生存获益的临床研究报道。基于以上研究现状,本研究以亚太肝病研究协会慢加急性肝衰竭研究联盟（Asian Pacific Association for the Study of the Liver-ACLF Research Consortium,AARC）的ACLF诊断标准纳入单一病因的HBV-ACLF患者进行队列分析,采用倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）方法矫正临床特征偏倚,分别运用器官衰竭和并发症个数进行亚组分析,以期为PP联合PE治疗HBV-ACLF患者的国际国内临床推广应用提供循证医学证据。第一部分血浆灌流联合血浆置换治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的总体有效性研究目的:评估PP联合PE治疗HBV-ACLF患者的总体有效性。方法:纳入2013年1月至2018年12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院住院的被诊断为慢性乙型肝炎相关的严重肝损伤或肝硬化急性失代偿的2021例患者。按照AARC ACLF诊断标准筛选HBV-ACLF患者。其中仅接受标准药物治疗（standard medical therapy,SMT）的患者列入SMT组,同时接受SMT及PP联合PE治疗的患者列入PP+PE组。运用PSM方法矫正患者基线偏倚。采用实验室指标、并发症、疾病严重性评分、28天及90天累积生存率或死亡率作为有效性的评价指标。Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并使用Log rank检验评估生存差异。Cox比例风险回归模型进行多因素分析,进一步评估PP联合PE治疗的有效性及预后影响因素。结果:共纳入898例HBV-ACLF患者,其中SMT组418例,PP+PE组480例。经1:1PSM后,每组各293例患者。PP联合PE治疗后患者的总胆红素、国际标准化比值、凝血酶原活动度、MELDs、慢性肝衰竭联盟器官衰竭评分（chronic liver failure consortium-organ failure score,CLIF-OFs）、中国重症乙肝研究组慢加急性肝衰竭评分（Chinese group on the study of severe hepatitis B-ACLF score,COSSH-ACLFs）及肝性脑病显著改善（p<0.05）。与SMT组相比,PP+PE组患者28天及90天累积生存率显著提高（PSM后:Log rank,p<0.05）。PSM前后,与SMT组相比,PP+PE组患者28天及90天死亡风险显著降低（p<0.0001）;Cox比例风险回归模型多因素分析显示,PP联合PE治疗是HBV-ACLF患者短期预后的保护因素,年龄、总胆红素、国际标准化比值和脑功能衰竭是HBV-ACLF患者短期预后的独立危险因素（p<0.0001）。结论:PP联合PE治疗可以改善HBV-ACLF患者的肝功能、凝血功能、疾病严重性评分及肝性脑病。与SMT相比,PP联合PE治疗可以显著提高总体人群的28天及90天生存率。PP联合PE治疗、年龄、总胆红素、国际标准化比值和脑功能衰竭与HBV-ACLF患者的短期预后有关。第二部分血浆灌流联合血浆置换治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭有效性的亚组分析目的:探讨PP联合PE治疗HBV-ACLF患者的生存获益亚组人群。方法:按照AARC ACLF诊断标准筛选HBV-ACLF患者。其中仅接受SMT的患者列入SMT组,同时接受SMT及PP联合PE治疗的患者列入PP+PE组。单个肝脏或肝外器官衰竭由慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估评分（chronic liver failure-sequential organ failure assessment score,CLIF-SOFAs）标准定义。并发症包括腹水、感染、肝肺综合征、肝肾综合征、肝性脑病和上消化道出血。将患者基线时合并的器官衰竭和并发症的数量作为分层指标进行亚组分析。运用PSM方法矫正患者基线偏倚。采用实验室指标、疾病严重性评分、28天及90天累积生存率或死亡率作为有效性的评价指标。Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并使用Log rank检验评估生存差异。Cox依时协变量回归模型及Cox比例风险回归模型进行多因素分析,进一步评估PP联合PE治疗的有效性。结果:共纳入898例HBV-ACLF患者,其中SMT组418例,PP+PE组480例。PSM前,合并0个、1个和2个及以上器官衰竭的SMT组患者分别为149、181及88例,PP+PE组患者分别为58、303及119例;合并0个、1个和2个及以上并发症的SMT组患者分别为130、145及143例,PP+PE组患者分别为175、199及106例。PSM后,合并0个、1个和2个及以上器官衰竭的SMT及PP+PE组患者为48、159及58对;合并0个、1个和2个及以上并发症的SMT及PP+PE组患者分别为97、89及84对。PP联合PE治疗可以显著改善不同亚组患者的总胆红素、国际标准化比值、凝血酶原活动度、MELDs、CLIF-OFs及COSSH-ACLFs（p<0.05）。与SMT相比,PP联合PE治疗可以显著提高伴有两个及以上器官衰竭或并发症的亚组患者的28天及90天累积生存率（PSM前后:Log rank,p<0.05）。PSM前后,与SMT相比,PP联合PE治疗可以显著降低伴有两个及以上器官衰竭或并发症的亚组患者的28天和90天死亡风险（p<0.0001）。结论:PP联合PE治疗可以显著改善不同亚组患者的肝功能、凝血功能和疾病严重性评分。合并2个及以上器官衰竭或者并发症的HBV-ACLF患者是PP联合PE治疗的生存获益亚组人群。