多糖生物材料的构建、表征及其调节肿瘤进展相关机制研究

来源 :华中科技大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:liyanliang163
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肿瘤的发展过程伴随着细胞外微环境(ECM)的同步改变,两者关系尤为密切。研究ECM成分如何调控肿瘤发展对控制肿瘤复发和转移有重要意义。因此,体外构建研究体系务必在材料成分、形态及生化刺激等方面模拟肿瘤的局部微环境。由此启发,本论文以香菇多糖(LNT)、壳聚糖(CS)和透明质酸模拟细胞外基质(ECM)调控肿瘤细胞行为,研究其调节机制,为实体瘤的治疗提供新思路。1)现阶段的乳腺癌治疗研究中,局部给药体系是术后原位复发这一棘手问题的研究重心。壳聚糖以其优良的生物安全性和可塑性,在局部递送化疗药物治疗乳腺癌的研究中被广泛使用,但该体系仍有许多亟待解决的问题,如化疗的脱靶毒性和肿瘤的多药耐药性。因此,一种可以避免系统毒性且长效抑制肿瘤复发的策略有望解决这些问题。香菇多糖具有良好的生物相容性和显著的抗肿瘤活性,然而,静脉或口服给药后LNT的靶向效率较低。壳聚糖与LNT的复合物可以更好模拟细胞微环境,在术后长效抑制乳腺癌复发(Breast cancer recurrence,BCR)治疗中,其生物安全性、延长LNT局部释放时间、提高LNT利用率等方面有一定优势。本部分通过大分子的物理混合和冷冻干燥,成功制备了一种海绵状香菇多糖/壳聚糖复合材料(LNT/CS)。结果显示,LNT/CS通过分子间氢键充分作用,冻干后质地均匀,吸水率达自重30倍,孔隙率高于90%,压缩形变曲线均匀平滑,体外酶环境中2周降解完全,且LNT的释放呈现缓释特征;体内实验建立异种移植乳腺癌术后复发模型,局部给予LNT/CS,观察裸鼠炎症反应、伤口愈合、体重和血清指标波动以表征LNT/CS的体内兼容性。通过Cy7标记表征LNT/CS的体内释放;统计裸鼠术后的复发率、肿瘤体积变化曲线评估LNT/CS抑制乳腺癌术后复发能力。结果显示,LNT/CS局部给药后生物兼容性良好,未引起组织炎症和血清指标明显变化;4周时间内,LNT呈局部缓释特征;同时,乳腺癌复发得到显著抑制,对照组100%复发率而LNT/CS组降为66.7%。除此之外,肿瘤体积增长曲线变化更为显著,最终LNT/CS组复发肿瘤体积相对各对照组降低60%以上。机制研究中,着重研究乳腺癌细胞干性标志蛋白CD24/CD44、ALDH1和Ki67的表达。通过免疫组化、MDA-MB-231细胞的免疫荧光和免疫印迹实验,多方面表征LNT抑制乳腺癌复发的分子机制。结果显示LNT通过调控癌干细胞的干性标志物表达,控制残余肿瘤细胞的复发增殖。因此,LNT/CS复合物作为术后BCR的治疗方案具有很大的潜力,本结果同时为其他局部药物递送治疗策略提供参考。2)此部分通过聚赖氨酸和透明质酸的层层自组装体外构建多层膜,控制交联反应浓度调节基质硬度,以聚多巴胺修饰,表面固定转化生长因子β1(TGF-β1)作为生物信号,探究生长因子和环境机械硬度双重调节下肝癌细胞的上皮-间充质转化(EMT)的发展方向及其机制。结果显示TGF-β1的负载效率高达90%。原子力显微镜结果显示,聚多巴胺修饰和TGF-β1负载不影响基质表面形态。通过硬度(Soft/Stiff)和TGF-β1呈递状态调控Hep G2细胞的行为及其分子机制探究,结果表明,基质硬度对细胞形态影响显著,Stiff基质上细胞面积和纵横比显著高于Soft基质。通过分析细胞EMT标志蛋白E-cadheirn、N-cadherin和Vimentin,发现固定TGF-β1(i-TGF)的Soft基质和单独的Stiff基质都只能促进Hep G2细胞形成上皮表型,而含i-TGF的Stiff基质是诱导间充质表型的唯一条件。通过对细胞相关受体的进一步研究发现,i-TGF可增加TGF-β1特异性受体TβRI的表达,并激活PI3K通路。i-TGF-TβRI相互作用也促进了肝癌细胞的粘附,扩大了硬度感知的接触面积,导致了力学传感器(β1integrin)表达的提高。而且机械转导会被β1整合素/vinculin/p-FAK通路增强,导致PI3K的激活。综合来说,此部分研究发现,细胞的机械转导通路(stiffnessintegrin-vinculin-p FAK)与生化信号通路(TGF-TβRI-PI3K)之间存在明显的交互调节作用,两通路的协调配合共同刺激Hep G2细胞的粘附铺展、迁移运动以及表型转化。利用此模型,本研究提出一个新的机制解释了Hep G2细胞通过耦合机械转导和生化信号传导调节细胞行为的过程。综上所述,本文主要以大分子多糖(壳聚糖、香菇多糖或透明质酸)模拟构建肿瘤微环境的多功能复合材料,在体内外层面研究多糖材料调控肿瘤发生发展,细胞与材料相互作用及其潜在机制,为肿瘤的仿生材料制备及肿瘤的复发和转移的治疗提供新的策略和依据。
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