肝纤维化是慢性肝病的共同病变过程,其主要特征是细胞外基质的过度沉积。活化的肝星状细胞合成分泌大量胶原,是肝纤维化的主要驱动因素。抑制肝星状细胞的过度活化与增殖,诱导其凋亡是肝纤维化治疗的研究热点之一。近年来研究表明肝纤维化过程中持续的炎症反应对病情的加剧同样具有重要作用。因此,兼具抗炎和抑制肝星状细胞活化功能的新型药物对肝纤维化治疗具有重大意义。NF-κB抑制剂BAY 11-7082可抑制肝脏炎症,并诱导肝星状细胞发生凋亡,延缓肝纤维化进程。但BAY 11-7082的水溶性不佳、以及全身给药导致的严重毒副作用极大限制了其进一步的临床应用。因此,将BAY 11-7082高效递送至肝星状细胞,提高其生物利用度,是改善肝纤维化治疗的一种有效策略。将细胞膜包裹在纳米药物的表面,赋予纳米药物多种独特的生物学功能,如降低网状内皮系统对纳米药物的非特异性摄取,延长纳米药物的血液循环时间等。此外,利用细胞膜包裹纳米药物还可以赋予其对特定部位的趋向作用,利用这一性质可以增加纳米药物在病变部位的富集,提高药物的生物利用度。基于肝纤维化病理特征以及生物仿生的优势,在本研究中我们制备了具有肝星状细胞靶向功能的仿生纳米药物HSC-PLGA-BAY。通过复乳法制备了包载BAY 11-7082的纳米药物PLGA-BAY,进一步将其与肝星状细胞膜共挤出得到肝星状细胞膜包覆的纳米药物（HSC-PLGA-BAY）;利用激光共聚焦与流式细胞术分析肝星状细胞和巨噬细胞对纳米颗粒的摄取能力;利用小动物活体荧光成像仪评价纳米颗粒在小鼠体内各器官分布情况;利用CCK-8、激光共聚焦、流式细术和蛋白免疫印迹实验检测HSC-PLGA-BAY对肝星状细胞活力的影响;通过酶联免疫吸附实验分析HSC-PLGA-BAY抑制巨噬细胞分泌炎症因子的能力;通过蛋白免疫印迹实验,分析巨噬细胞对HSC间接活化的影响;最后,通过构建小鼠胆管结扎模型评价HSC-PLGA-BAY纳米药物的体内抗肝纤维化治疗效果。研究结果表明,我们提取的肝星状细胞膜膜蛋白保留完整,纳米药物粒径分布均匀,结构稳定,粒径约为100 nm,表面电势为-23.4 mV,可实现BAY 11-7082的高效包载;HSC膜修饰增强了纳米药物在肝脏的富集以及肝星状细胞对纳米药物的摄取;体外细胞实验证实HSC-PLGA-BAY可被肝星状细胞有效摄取,抑制肝星状细胞活力,促进其凋亡。同时,纳米药物可以抑制巨噬细胞分泌炎症因子,改善炎症微环境;在胆管结扎模型中,纳米药物可有效延缓肝纤维化进展。综上所述,我们构建的靶向肝星状细胞的仿生纳米药物可以有效在肝脏富集,通过肝星状细胞膜修饰的策略提高了BAY11-7082生物利用度。该纳米药物通过促进肝星状细胞凋亡,同时改善炎症微环境,有效减缓了肝纤维化进程为肝纤维化治疗提供了新的策略。