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盐酸埃他卡林是用于治疗中轻度高血压的新药,通过经饮水反复给予SD大鼠盐酸埃他卡林24个月,对给药后实验动物的生长性能状况、体内代谢动力学的药物暴露情况、临床病理学指标变化及组织病理学肿瘤性病变发生率等的评价,判断盐酸埃他卡林对SD大鼠是否具有致癌性作用,用以预测其可能对人体是否有潜在致癌性,为临床用药提供科学依据。选用SD大鼠600只,雌雄各半,设溶剂对照组1和溶剂对照组2(Omg·L-1)、盐酸埃他卡林低剂量(5mg·L-1)组、中剂量(15mg·L-1)组和高剂量组(45mg·L-1),每组每性别60只动物。经饮水给药,共连续给药]04周。检测指标包括动物生存状况(存活率、平均生存周数)、体重、摄水量、摄食量、临床异常症状等。结果显示,经饮水反复给予SD大鼠盐酸埃他卡林24个月,给药结束时各组动物存活率范围为25～34%,平均生存周数为84.2～86.9周;给药期间各实验动物体重均呈增长趋势,雌性和雄性大鼠平均体重变化范围分别为108.6～511.1g和130.3～752.2g;给药期间各实验动物的摄水量有波动,每只雌性和雄性大鼠每日平均摄水量变化范围分别为13.2～55.8m1·d-1和21.2～65.8ml·d-1;给药期间各实验动物的摄食量波动不明显,每只雌性和雄性大鼠每日平均均摄食量变化范围分别为15.0～21.0g·d-1和19.0～30.5g·d-1;各实验动物雌性和雄性大鼠临床异常症状发生率分别为66～73%和40～53%;与溶剂对照组相比,给药各组动物的生存状况、体重、摄食量和临床异常症状等指标均无显著性差别,给药期间中剂量组雄性动物、高剂量组雌性和雄性动物的摄水量有明显减少。故认为经饮水给予SD大鼠盐酸埃他卡林24个月对实验动物的生长发育无明显影响,但可以减少因饮用水适口性改变而引起的摄水量的减少。选用SD大鼠30只,雌雄各半,设盐酸埃他卡林低剂量(5mg·L-1)组、中剂量(15mg·L-1)绀和高剂量组(45mg·L-1),每组每性别各5只。经饮水给药,共连续给药104周。分别于给药第/天、28天、54周和104周对动物进行眶丛静脉采血,用LC-MS/MS法检测SD大鼠血浆中盐酸埃他卡林浓度,利用药代统计软件WinNonlin(V5.2.1)采用非房室模型法(NCA)计算AUC0-t,Cmax、和Tmax的值从数据中直接读取。结果显示,各剂量组动物Cmax和AUC0-t随剂量的增加而增加;低、中、高剂量组雌性大鼠的Cmax及AUC0-t均在给药第28天达最大值,低、中、高剂量组雄性大鼠的Cmax及AUC0-t分别在给药第28天、7天和54周达最大值,在给药第105周时雌性和雄性动物的Cmax及AUC0-t均低于给药第7天。故认为经饮水给予SD大鼠盐酸埃他卡林24个月,盐酸埃他卡林在各剂量组动物体内均有蓄积,且暴露均比较充分。选用SD大鼠600只,雌雄各半,设溶剂对照组1和溶剂对照组2(0mg-L-1)、盐酸埃他卡林低剂量(5mg·L-1)组、中剂量(15mg·L-1)组和高剂量组(45mg·L-1),每组每性别60只动物。经饮水给药,共连续给药104周。分别于给药53周和104周结束时,进行部分动物中期解剖及给药结束所有存活动物解剖;对所有濒死、计划安乐死动物进行临床病理学检查,包括血液常规、血清生化、血电解质、尿液分析等;对所有实验动物,包括死亡、濒死及计划安乐死动物,进行大体尸检及显微镜组织病理学检查观察(包括45种脏器组织):分析动物死亡原因,比较肿瘤性病变发生情况。结果显示,给药结束时,各实验组大鼠总死亡率范围为66～75%,雌性动物略高于雄性动物;动物最常见死因为垂体肿瘤(雌性发生率为64～72%,雄性发生率为33～50%);各组SD大鼠的主要自发性肿瘤为垂体肿瘤(雌性发生率为61～77%,雄性发生率为62～74%)、体表肿瘤(雌性动物主要为乳腺肿瘤,发生率为39～52%;雄性动物主要为皮下纤维瘤,发生率为2～9%)和白血病(雌性发生率为18～22%,雄性发生率为10-12%;与溶剂对照组相比,给药组动物常见自发性肿瘤发生率和偶发及罕见肿瘤发生率均无升高,肿瘤潜伏期无缩短,肿瘤发生总数及平均肿瘤数无显著性差别。故认为经饮水给予SD大鼠盐酸埃他卡林24个月对SD大鼠无致癌性作用。