菲并吲哚里西啶类生物碱的全合成及活性研究

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<+> 菲并吲哚里西啶类生物碱是具有如下结构特征的一类生物碱(图-1),自(-)-娃儿藤碱(图-2)在20世纪30年代被分离并确定结构后,已有近60多种该类生物碱被报道。其特有的结构特点和生物活性引起了众多化学和药物工作者的极大兴趣。1234 本课题组首次发现该药对危害极大的植物病毒TMV(烟草花叶病毒)有着显著的抑制活性。经过生物活性跟踪和化学分离,抗TMV的活性部分之一正是菲并吲哚里西啶类生物碱中的一种-(-)antofine(图-3)本课题组的胡天顺同学以商品化的L-proline为原料,通过底物引入手性中心,以经典的Fficdel-Crafts反应为关键步骤,12步反应首次全合成了(+)-2-脱甲氧基娃儿藤碱(图-4)。 本文补充完善了这条新颖路线中所涉及的中间体和产物的各项参数。还偶然发现Friedel-Crafts反应和随后的-Cbz脱除反应可一锅进行,缩短了步骤,把先前三步的46.7%的总收率提高到了62.5%。在该路线的第十步,即氧化偶联成菲环,本文通过降低反应物浓度的办法(≤lg/1000ml),成功的解决了产物异构化的难题。制备了一定量的(+)-2-脱甲氧基娃儿藤碱,并进行了抗TMV离体活体活性测试,结果表明该化合物对TMV有较好的抑制作用,与天然产物antofine的活性相当。 在多次尝试利用该路线合成天然产物娃儿藤碱失败后,本文提出了一条以芳 香锂试剂和酸反应成酮为关键步骤的新合成路线,并部分完成了该路线。
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