本论文简述了高血压的现状以及抗高血压药物的发展状况,介绍了新型抗高血压药物血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂(ARB)的作用体系,作用机制以及作用特点。重点介绍了血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂类药物坎地沙坦酯和替米沙坦的降压机制和作用特点,并对其合成工艺进行了详细研究,分别设计并完成了一条新颖而且高效的合成路线。坎地沙坦酯为一前体药物,在体内经肠道吸收,完全水解为高活性的去酯坎地沙坦。具有药效强,作用时间长、毒副作用少,服用方便等特点,是治疗高血压、充血性心力衰竭的理想药物,拥有很广泛的市场前景。本论文以2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,设计并完成了一条新颖而且高效的坎地沙坦酯避专利合成路线。首先2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯经过Sandmeyer反应得到2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯,经还原后与原碳酸四乙酯反应得到2-溴-3-(二乙氧基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯,而没有以文献方式形成苯并咪唑环,得到了全新的中间体化合物,避开了专利。随后与2’-(卜三苯甲基-卜氢-四唑-5-基)联苯-4-基)苄胺发生置换反应得到2-溴-3-[乙氧基[[2’-(卜三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]胺甲基]亚甲基氨基]苯甲酸甲酯。再与卜氯乙基环己基碳酸酯发生酯化反应得到2-溴-3-[乙氧基[[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]胺甲基]亚甲基氨基]苯甲酸-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基酯。最后在碘化亚铜、碳酸钾和脯氨酸的作用下发生分子内N-芳基化反应,形成2-乙氧基苯并咪唑化合物再脱保护得到目标产物坎地沙坦酯。此外,Cu催化分子内N-芳基化反应首次在合成2-乙氧基苯并咪唑中使用,为其他2-取代苯并咪唑的合成提供了一种方法。替米沙坦作为一类新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压药,具有先进的作用机理,平稳降压,不反弹,长效高效,耐受性好,靶向选择,副作用小,生物利用度高,适应性好等诸多优势,尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患者。此外,替米沙坦也能对过氧化物酶体增殖物活化受体Y(PPAR-γ)发生选择性作用,因而也能用于糖尿病和心血管疾病的治疗。本论文以邻甲基苯酚为起始原料,设计并完成了一条新颖的替米沙坦合成路线。首先,邻甲苯酚经过常规方法上醛基,然后再经发烟硝酸硝化得到2-甲基-4-甲酰基-6-硝基苯酚,酚羟基被硫酸二甲酯保护后与邻苯二胺环合形成非核心苯并咪唑,再利用硫酸二甲酯进行N-甲基化得到2-(4-甲氧基-3-甲基-5-硝基苯)-1-甲基-1H-苯并咪唑。然后在浓氨水的作用下,甲氧基转化为氨基得到2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺。在保险粉的作用下,2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺直接与正丁醛环合得到关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。最后与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯发生N-烷基化反应后,再皂化得到目标产物替米沙坦。通过大量的平行实验,确定最佳反应条件,以及后处理,纯化方法等对替米沙坦的合成工艺进行优化。最后对合成工艺进行放大实验,并且进行中试前批量的稳定性试验。整个工艺原料廉价,操作简单,尤其是简洁的后处理,纯化,非常适合工业化生产。目前,中国抗高血压药物市场虽然仍以钙拮抗剂和ACEI占主导地位,但由于ARB类药物具有显著的降压效果,且副作用小,使得“沙坦”类药物有较好的市场准入点。在不久的将来,“沙坦”类新药在抗高血压药市场中将占有十分重要的位置。临床试验表明,坎地沙坦和替米沙坦的降压效果和耐受性优于其他沙坦,具有很强的市场竞争力。本研究提出一条全新的,有效的坎地沙坦酯避专利合成路线和一条新颖的,高效的替米沙坦的合成路线。整个试验中所使用的原料均廉价易得,试验操作简单方便。两条路线设计新颖,在国外内参考文献中未见报道,特别是替米沙坦,已经通过中试前稳定性试验,即将准备中试,并投入生产。因此本研究内容及成果具有较大的科研参考价值和经济价值。