【摘 要】
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癌症在我国乃至世界各国的发病率越来越高。传统单一治疗模式治疗效果较差,多模式联合治疗可以实现优势互补而协同增强抗肿瘤效果。本文构建了一种共载槲皮素（Quecetin,Que）和miR-383的氧化石墨烯阳离子脂质体纳米粒子AGMQLNPs,对其理化特征和性能进行了表征,并通过一系列细胞实验和动物实验探究其抗肿瘤作用,发现AGMQLNPs有望实现化疗、基因治疗和光热治疗协同抗肿瘤的新策略。通过梯度压
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癌症在我国乃至世界各国的发病率越来越高。传统单一治疗模式治疗效果较差,多模式联合治疗可以实现优势互补而协同增强抗肿瘤效果。本文构建了一种共载槲皮素（Quecetin,Que）和miR-383的氧化石墨烯阳离子脂质体纳米粒子AGMQLNPs,对其理化特征和性能进行了表征,并通过一系列细胞实验和动物实验探究其抗肿瘤作用,发现AGMQLNPs有望实现化疗、基因治疗和光热治疗协同抗肿瘤的新策略。通过梯度压强薄膜水化法制备负载Que的温度敏感性阳离子脂质体QLNPs,然后通过静电吸附作用负载miR-383和具有光热转化性能的靶向单元AS1411-氧化石墨烯（Graphene Oxide,GO）AG,得到AGMQLNPs。该粒子平均粒径为381.2±2.32nm,PDI为0.335±0.17,表面Zeta电位为-23.6±1.1 mV,外形不圆滑,形似纳米花,具良好的分散性。AGMQLNPs中Que的包封率为90.8±1.2%,载药量为43.6±0.7%。释药曲线表明在pH=5.0时,808 nm激光照射组的Que释放量为94.3%,比未照射组释放量提高了17.6%,可以实现酸响应和光热响应释药。DSC曲线说明AGMQLNPs在41℃和48℃能发生相变,使药物能够释放完全;AGMQLNPs的光热转化效率η=47.2%,能够实现实体瘤的光热治疗。CCK8实验结果表明AGLNPs载体本身具有良好的生物安全性;细胞摄取实验表明AS1411可以促进细胞对AGMQLNPs的摄取;荧光染色实验结果表明AGMQLNPs可以实现有效的溶酶体逃逸,通过线粒体途径诱导细胞凋亡;流式细胞术实验结果说明AGMQLNPs+808 nm组可以诱导细胞发生更多的早、晚期凋亡,使肿瘤细胞发生G2/M期阻滞而抑制细胞增殖。蛋白印迹结果表明miR-383可以下调CREPT蛋白和Cyclin D1蛋白的表达,使细胞周期发生阻滞,起到基因治疗的作用;Que也可通过STATs信号通路下调Cyclin D1蛋白,与miR-383协同作用进一步干扰细胞周期,有效抑制细胞增殖。此外,Que还可以使ΔΨm下降,诱导细胞凋亡,同时调控相关蛋白Bcl-2和Bax蛋白的表达,进一步促进细胞凋亡。动物模型试验表明,在808 nm激光照射下,AGMQLNPs肿瘤抑制率可达80.13±2.68%,说明GO在近红外光的照射下,产生的热能可以使肿瘤细胞发生温度依赖性的坏死,协同miR-383基因治疗作用和Que的化疗作用,可达到理想的肿瘤生长抑制作用。肿瘤组织病理切片H＆E染色、Ki67免疫组化和TUNEL染色结果进一步揭示了AGMQLNPs抗肿瘤作用机制。通过对荷瘤小鼠体重的监测、器官指数的计算、血清生化指标的检测以及主要脏器的病理切片分析,证明了AGMQLNPs在体内具有良好的生物安全性。该研究结果说明新型纳米粒子AGMQLNPs具有化疗-基因治疗-光热治疗三模式协同,表现出良好的体内、外抗肿瘤活性和良好的生物相容性,该研究将为恶性肿瘤的临床治疗提供实验基础数据和新的治疗思路。
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