目的:酸性核质DNA结合蛋白-1（AND-1）蛋白是近年来研究的新靶点,在多种肿瘤细胞模型中高度表达,对同源重组（HR）修复至关重要。在肿瘤细胞中,AND-1功能受损将有效抑制DNA损伤修复,促使肿瘤细胞死亡。此外,DNA损伤修复是一些有效抗癌药物（如顺铂）产生耐药性的主要原因之一。因此AND-1是治疗癌症的潜在靶点,其抑制剂的发现可为癌症治疗以及解决耐药性难题提供新的方向。而光亲和探针技术是药物研发环节中便捷有效的策略之一,其可确定小分子化合物与已知靶点蛋白的具体结合作用,为药物设计提供可靠的指导信息。本课题以巴多昔芬为先导化合物,设计合成系列化合物以探索初步构效关系,并提供光亲和探针为开发AND-1抑制剂提供有效工具。方法:以活性先导化合物巴多昔芬为基础,利用计算机辅助药物设计、电子等排等方法设计新型AND-1抑制剂,并通过核磁共振、质谱等技术表征确认。生物活性评价使用Western Blot实验观察各化合物在MCF-7细胞中对AND-1表达的抑制效果。随后结合分子动力学模拟建立构效关系。并在此基础上,设计合成及评价光亲和探针等实验。结果:本课题设计合成了系列靶向AND-1的目标化合物以及光亲和探针,共24个小分子化合物,并建立了该类化合物与AND-1靶点的初步构效关系。其中化合物12b在10 μM时对MCF-7细胞的AND-1表达抑制率为67%,优于先导化合物的46%;光亲和探针化合物21抑制率为39%,最佳照射时间长为40 min。结论:研究探索了 2-芳基吲哚类化合物与AND-1的构效关系,并提供了有效的光亲和探针,有助于在分子水平上解析小分子化合物和AND-1蛋白的具体结合模式,对AND-1抑制剂设计进行指导,以促进新型癌症治疗药物研发。