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背景与目的:DNA损伤修复（DNA damage repair,DDR）是生物体细胞内的DNA分子受到各种原因导致的损伤破坏后,在多种酶的共同作用下再次恢复结构的过程。生物体内的恶性肿瘤细胞可以通过躲避细胞周期检查点的方式,从而获得不受机体控制的生长能力,DNA损伤修复缺陷时引起基因组的不稳定,又促使肿瘤发生新的基因突变,最终由正常组织发展为癌症。随着医疗技术的发展,DNA损伤修复途径中的基因组改变正在成为不同癌症类型治疗的新的靶点。铂类化合物和PARP（poly ADP-ribose polymerase,靶向聚ADP核糖聚合酶）抑制剂则是目前对含有DDR通路基因改变的癌细胞具有活性的两类主要药物。DDR通路基因在结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）中经常发生突变,但其作为预测疗效和预后生物标志物的潜在作用目前还未得到充分研究。因此我们开展了一项单中心回顾性研究,旨在确定转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer,m CRC）患者DDR基因突变状态对晚期结直肠癌疗效及预后的影响。方法:本研究通过回顾性分析94例转移性结直肠癌患者的临床资料,探讨影响DNA损伤修复通路基因的突变是否会对含奥沙利铂或伊立替康方案的疗效及预后产生差异。有至少1个致病突变的标本,包括BRCA1、BRCA2、RAD50、RAD51C、RAD51B、ATM、CHEK2、FANCA、MSH2、POLE、PEKDC、PTEN、SMARCA4、CDKN2A、ATR、BRIP1、PMS2、POLD2、FANCD2或MUTYH等,归为DDR基因突变组,而无突变的标本归为DDR基因野生型（WT）组。患者的血浆和组织样本被送往广州燃石医学检验公司进行高通量测序（Onco Screen Plus 520 panel）检测。结果:我们比较了DDR基因突变组与DDR基因野生型（wild-type,WT）组的总生存期（Overall Survival,OS）、无进展生存期（Progression-free survival,PFS）以及疾病控制率（Disease control rate,DCR）等指标,在94例患者中,DDR基因突变型患者有42例（占45%）,52例（55%）为DDR基因野生型肿瘤。共22份样本（23%）发现TP53突变,其中DDR通路基因突变组18例。DDR基因突变组的结直肠癌患者中位OS为42.7个月,明显短于DDR基因野生型的结直肠癌患者中位OS的88.6个月（P=0.011）。DDR基因突变组患者的无进展生存期（PFS）也显著低于DDR基因野生组（8.0月vs NR,P＜0.001）。接受一线治疗的患者中,70例采用含奥沙利铂方案一线治疗,24例接受伊立替康为主的FOLFIRI化疗方案。在接受以铂类化疗药物为主要化疗方案的一线治疗的CRC患者中（n=70）,DDR基因突变组的中位OS为21.87个月,明显短于DDR基因野生型中位OS的64.40个月（P=0.008）。而在以伊立替康为主要化疗方案的一线治疗的转移性结直肠癌患者中（n=24）,DDR基因突变的中位OS也明显短于DDR基因野生型患者的中位OS（15.2月vs NR,P=0.020）,差异具有统计学意义。DDR基因突变组病例中,含铂药物一线治疗的中位OS较FOLFIRI（21.87月vs 15.2月,P=0.003）。DDR基因野生型病例中,以铂类为一线治疗的患者中位OS与以伊立替康为一线治疗的患者中位OS（64.4月vs NR,P=0.520）无显著差异,两者PFS差异不具有统计学意义（NR vs NR,P=0.917）。结论:1.DDR基因突变与患者OS相关,其为晚期结直肠癌的预后相关因素。2.DDR通路基因突变状态对铂类化疗药物的敏感性有显著影响,DDR通路突变基因可成为m CRC患者铂类化疗方案的疗效预测因子。3.对结直肠癌患者进行DDR通路基因突变的检测对CRC患者的个体化治疗决策将发挥越来越重要的作用。