【摘 要】
：
研究背景和目的肺纤维化是一类由多种病因引起的肺间质内纤维组织增生性疾病,但目前对肺纤维化发病机制的认识仍远远不足,制约了抗纤维化治疗的有效性及新型抗纤维化治疗药物的开发速度。尽管涉及的机制复杂,当前的共识认为肺纤维化的形成是肺脏上皮细胞受损及修复失败后过度修复的过程。该过度修复主要涉及两个过程:一是肺间质中负责胶原合成的肌成纤维细胞大量聚积,然而目前对肺纤维化时肌成纤维细胞的来源仍存在争议。新近研
论文部分内容阅读
研究背景和目的肺纤维化是一类由多种病因引起的肺间质内纤维组织增生性疾病,但目前对肺纤维化发病机制的认识仍远远不足,制约了抗纤维化治疗的有效性及新型抗纤维化治疗药物的开发速度。尽管涉及的机制复杂,当前的共识认为肺纤维化的形成是肺脏上皮细胞受损及修复失败后过度修复的过程。该过度修复主要涉及两个过程:一是肺间质中负责胶原合成的肌成纤维细胞大量聚积,然而目前对肺纤维化时肌成纤维细胞的来源仍存在争议。新近研究显示肺间质干细胞（LR-MSC）可转化为肌成纤维细胞;二是肺泡上皮损伤后分泌的多种促纤维化因子引起上皮-间质对话紊乱,导致间质成纤维细胞活化增生。在该对话涉及的机制中,SHH/Hedgehog信号通路在维持上皮-间质的稳态中发挥着关键的作用。此外,研究证实肺纤维化时内质网应激现象显著,并可促进肺纤维化的发展。然而,内质网应激在上述两个过程中是否发挥促纤维化的作用仍不明确。本研究将对内质网应激在LR-MSC命运调控及上皮-间质对话这两个过程中的作用进行探索,以期发现内质网应激参与肺纤维化的新机制,并找到干预肺纤维化发展的潜在治疗靶点。研究方法第一部分:利用免疫荧光法分别检测特发性肺纤维化（IPF）患者LR-MSC的内质网应激及肌成纤维细胞分化的水平;建立博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型,观察肺纤维化过程中LR-MSC的内质网应激水平及分化状态的变化;分离及培养小鼠原代LR-MSC,探究衣霉素诱导的内质网应激对LR-MSC上皮修复功能的影响;体外经TGFβ1诱导LR-MSC向肌成纤维细胞分化,通过敲低及过表达CHOP探究CHOP对LR-MSC分化的影响;采用小鼠体内过继移植实验,观察LR-MSC在肺纤维化过程中的行为变化,以及CHOP对该过程的影响。第二部分:分析IPF患者AEC2的内质网应激及SHH的表达水平;衣霉素诱导人类2型肺泡上皮细胞（AEC2）发生内质网应激,观察AEC2分泌SHH水平的变化及对成纤维细胞Hedgehog（Hh）信号通路活性及促纤维化作用的影响;体内通过衣霉素联合博来霉素构建小鼠肺纤维化模型,加强肺纤维化时内质网应激的效应,探讨干预肺脏的CHOP水平后对肺纤维化程度的影响。研究结果第一部分:1.IPF患者的LR-MSC发生内质网应激,并分化为肌成纤维细胞;2.优化了 LR-MSC的分选方案,采用Scal+CD45-CD31-EpCam-更精准地分选LR-MSC;3.肺纤维化时LR-MSC发生内质网应激并分化为肌成纤维细胞;4.衣霉素诱导可破坏LR-MSC的上皮修复功能;5.内质网应激下游转录因子CHOP过表达可通过增强TGFβ/SMAD信号通路活性,促进TGFβ1诱导的肌成纤维细胞分化;6.下调LR-MSC的CHOP水平可抑制其在肺纤维化过程中发生肌成纤维细胞分化,并减轻肺纤维化水平。第二部分:1.IPF患者的AEC2发生内质网应激并伴有Hh信号通路活化引起的上皮-间质对话紊乱;2.衣霉素可诱导AEC2分泌SHH,且该过程并受到CHOP的调控;3.衣霉素诱导后的AEC2培养上清可激活成纤维细胞的Hh信号通路,并促进成纤维细胞的增殖和胶原合成能力;4.干预CHOP水平可减轻衣霉素联合博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。结论1.肺纤维化时LR-MSC发生内质网应激,在这一过程中,内质网应激诱导CHOP过表达,通过对TGFβ/SMAD信号通路的增敏作用,促进其向肌成纤维细胞分化,参与肺纤维化的进展;2.肺纤维化时AEC2发生内质网应激,并诱导SHH的分泌。分泌的SHH激活间质成纤维细胞的Hh信号通路,导致成纤维细胞活化,参与肺纤维化的过程。
其他文献
研究目的1.运用血、尿联合代谢组学技术探究子宫内膜癌（EC）的代谢特征,寻找可以对EC进行诊断的潜在分子标记物。2.探究不同型别EC的代谢特征,构建可以鉴别不同类型EC的诊断模型,通过对差异代谢通路的分析探讨不同EC的发病机制。3.通过尿代谢组学技术,筛选可以评估EC保留生育功能疗效的生物标志物,进一步分析代谢通路,为治疗方案的选择提供新思路。4.探究BMI≥30kg/m2的EC与非典型增生（AE
第一部分基于深度学习算法在双期增强CT上构建胰腺自动分割模型目的:基于深度学习算法在双期增强CT上构建胰腺自动分割模型,采用主客观评价系统分别评价模型性能,并探索影响模型对双期胰腺分割的因素。材料和方法:回顾性收集本院2019年1月至11月期间218例双期薄层胰腺CT扫描图像,将数据随机分为训练集（139例）,验证集（20例）和测试集（59例）,使用二阶段全局局部渐进融合网络构建胰腺自动分割模型,
背景与目的子痫前期（Preeclampsia,PE）是世界范围内孕产妇和围产儿发病和死亡的主要原因之一。目前,关于子痫前期如何在代谢组学方面对孕妇、胎儿产生影响及母儿之间的代谢联系尚不完全清楚。本研究旨在通过代谢组学平台,绘制PE母代静脉血、子代脐带血的代谢轮廓,探讨PE给母体和胎儿带来的代谢变化,以及母血-脐血在代谢特征上的相关性。方法1、选取PE孕妇34例（其中早发PE15例,晚发PE19例）
第一部分:先天性淋巴细胞参与IgG4-RD发病机制的研究背景和目的:IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease,IgG4-RD）以增多的IgG4、浆母细胞、IgG4阳性的浆细胞为主要免疫特征,多项研究发现适应性免疫系统参与了 IgG4-RD的发病。近期固有免疫系统在其发病机制中的作用逐渐被揭示。先天性淋巴细胞（innate lymphoid cells,ILC）作为一群新型可分泌多
目的:探索半侧颜面短小畸形的高危致病变异,并通过斑马鱼模型对候选基因致病性进行验证。方法:对12个半侧颜面短小畸形先证者及其无症状父母进行全外显子组测序,测序结果经过频率比对、功能注释和致病性预测筛选高危致病变异。通过原位杂交实验建立候选基因在斑马鱼胚胎的时空表达谱。运用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除候选基因,进一步对斑马鱼颌面发育情况进行观察。通过阿尔新兰染色实验对突变体胚胎颌面软骨发育
第一部分超声下肌萎缩侧索硬化患者不同部位的束颤分布目的:肌肉束颤作为早期诊断肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的重要提示,一直以来受到广泛关注。超声具有无创性,且检测束颤的敏感性高于针极肌电图,目前己成为观察束颤的重要辅助手段。本研究旨在探讨超声下ALS不同部位束颤的差异及其与临床因素之间的关系,以探索ALS的束颤分布规律。方法:我们纳入了 1 1
小学信息科技课程具有基础性、实践性、综合性特征，更加关注学生的综合性发展与信息素养的培养，在小学教育中发挥着重要作用。为了提高小学信息科技教学水平，提升学生信息素养，项目式教学在小学信息科技教学中逐渐流行。本文结合对项目式教学模式的特征分析，基于人工智能项目式教学实践，探究当前信息科技教学中的项目式教学模式与流程，旨在提升小学生在信息科技课程学习过程中的主观能动性，促进信息素养的培养。
背景和目的:原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis,PBC,旧称原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性的、器官特异性的自身免疫病。该疾病主要是以异常免疫微环境对胆管上皮细胞（Biliary epithelial cells,BECs）和肝内中小胆管的持续性炎症损伤、肝内胆汁进行性淤积以及血清中出现特异性的自身抗体如抗线粒体抗体（anti-mitochondrial an
第一部分探究局部组织总IgE、特异性IgE与嗜酸性粒细胞增多型鼻息肉的关系及临床意义背景:嗜酸性粒细胞增多型鼻息肉（Eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps,eCRSwNP）组织水肿显著,大量嗜酸性粒细胞浸润,同时产生大量的IL-5、IL-13等Th2型炎症因子,术后更容易复发,多需要再次手术。本研究的目的是分析鼻息肉组织中总免疫球
一、研究背景椎间盘退行性疾病是导致腰痛的重要原因,发病群体有年轻化趋势。对于症状严重、保守治疗无效的患者需采取椎间盘切除术,但对于切除造成的缺损尚无理想的处理办法。采用组织工程学技术对缺损进行修复是研究的热点,但目前缺乏理想的支架设计。二、研究目的采用先进的三周期极小曲面（Triply periodic minimal surfaces,TPMS）理念设计椎间盘多孔支架,观察力学性能、仿真性能和生