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背景与目的乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤,近几年发病率不断上升且呈年轻化趋势。随着医疗技术水平的不断发展与革新,癌症治疗导致的心功能不全（cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD）的问题逐渐成为了日益关注的焦点。美国心脏协会（American Heart Association:AHA）最新指南将CTRCD定义为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）下降≥10%,或者低于正常的下限（＜50%）。AHA指南指出,接受药物治疗的患者,特别是蒽环类药物和曲妥珠单抗,更有可能出现心力衰竭。一旦发生心衰,患者的临床预后极差。在化疗联合靶向药物治疗中,研究发现,心肌首先出现细胞水平的损伤,然后出现细胞外间质纤维化、细胞肥大、功能减退等心肌病表现,最后出现收缩和舒张期功能障碍。心肌纤维化是各种心脏疾病的重要组织学特征,是心室重构的基础,可以导致舒张期和/或收缩期功能障碍和慢性心力衰竭,增加不良心血管事件的风险。如果能无创、定量地评价乳腺癌化疗联合靶向治疗患者的心肌结构功能和组织特征改变情况,将有助于提高临床早期诊断、病程监测和预后评估,但目前尚缺乏关于此方面较为全面的影像学相关研究的报道。心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）具有空间分辨率高、可重复性好、视野大和参数多等优势,可用于全面评价心脏组织特征、结构和功能。延迟强化技术（late gadolinium enhancement,LGE）通过病变心肌对钆的排空速率与正常心肌有所区别这一原理广泛应用于局灶性纤维化的评价,是癌症患者在化疗后期监测心肌纤维化的一个重要手段。但LGE也有着许多不足,首先LGE是一种非定量性诊断方法,对弥漫性纤维化表现不敏感,它会极大的限制临床的决断。同时有文献指出,线状延迟强化（Linear late gadolinium enhancement,LLGE）不一定代表心肌局灶性纤维化,可能是心肌壁内血管的影像,所以LGE应用于评价化疗药物对心肌的毒性作用还有待确定。此外,近几年发展起来的T1 mapping和细胞外容积分数（extracellular volume fraction,ECV）被广泛应用于检测左室弥漫性心肌纤维化,T2 mapping被用于评价心肌水肿。为全面了解乳腺癌患者蒽环类/紫杉醇类药物联合靶向治疗对心肌结构、功能和组织特征学的影响在治疗期的进展情况,本研究拟从三个方面进行:1)通过冠状动脉CT血管成像（coronary computed tomography angiography,CCTA）和LGE-CMR比较来验证LLGE可能代表前间隔的前间隔穿支动脉或侧壁的旋支动脉,而不是瘢痕或纤维化,并评估这种线性高信号是否会影响心肌纤维化的定量,从而验证LGE技术在评价心肌局灶性纤维化中的价值。2)针对乳腺癌患者,使用CMR电影、T1 mapping和T2 mapping序列综合评价蒽环联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,以及紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗两种治疗方案在不同治疗时期的心肌结构、功能和组织特征学的指标变化情况,监测在治疗期间化疗联合靶向药物对心肌的损伤作用;3)构建阿霉素心肌损伤动物模型,使用CMR电影、T1 mapping和T2 mapping序列动态监测阿霉素对心肌结构、功能和组织特征学的改变情况,结合病理学改变情况,寻找CMR评价阿霉素心肌损伤的敏感指标及其病理学基础。材料与方法本课题分为以下三部分研究:1.LLGE可能是心肌壁内血管的CMR和CCTA对照研究:纳入我院58例同时接受CCTA和LGE-CMR检查的患者。LLGE阳性（LLGE+）的定义如下:1)位于前间隔基底段或侧壁的LGE;2)线性长度10 mm以上。其余患者均为LLGE阴性（LLGE-）。CCTA图像上测量LLGE对应位置的前间隔和侧壁的间隔穿支动脉和旋支动脉的长度。对9例肥厚型心肌病患者测定LGE%,计算去除LLGE对整体LGE%的影响。2.CMR综合评价乳腺癌患者化疗联合靶向治疗的心脏结构、功能和组织特征改变:本研究根据治疗方案的不同分为蒽环联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组（anthracycline,trastuzumab,and pertuzumab group,ECTH组）和紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组（paclitaxel,trastuzumab,and pertuzumab group,TLHP组）,并根据疗程将各组划分为不同亚组:ECTH划分为4个疗程蒽环使用完,按照每个患者序贯使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的疗程分为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗12次,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次,以及治疗结束;TLHP亚组按照每个患者序贯使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的疗程划分为是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗12次,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次,以及治疗结束。研究将接受HER-2阳性辅助治疗的50名患者,根据首次进行磁共振检查时的治疗阶段:9名还未接受治疗,6名在蒽环使用完后,8名在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次后,21名在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗12次后,6名在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次后,纳入不同的亚组中。之后安排进行CMR随访,根据同期的治疗阶段,将随访CMR数据纳入不同的亚组中。总计有114次CMR扫描,其中8次检查因图像质量欠佳或病人无法完成整个扫描而被剔除,共计纳入106次CMR扫描。扫描序列包括电影、T1和T2mapping。获得左心室射血分数（LVEF）、纵向应变（GLS）、径向应变（GRS）、周向应变（GCS）、T1、T2和ECV等指标,并对不同分类亚组的CMR数据进行统计分析。3.CMR评价阿霉素对兔心肌损害及病理对照研究:本研究纳入54只成年雄性新西兰白兔并安排每周注射阿霉素（1mg/kg/次）。CMR扫描时间点分别为基线、4周、6周、8周、12周、16周。扫描序列包括CMR电影、T1和T2 mapping,用于测量LVEF、T1、T2值和细胞外体积分数（ECV）。每次CMR扫描后取3只兔进行病理分析,分别为H＆E、Masson、CD31染色、Tunel,并对CMR参数与组织学变化的关系进行评估。结果1.LLGE可能是心肌壁内血管的CMR和CCTA对照研究:58例患者中,40例LLGE+,18例LLGE-。在前间隔LLGE患者中,LLGE长度与CCTA上前间隔穿支动脉长度呈正相关（r=0.89,p＜0.001）。位于侧壁的LLGE长度与CCTA上回旋动脉长度也有较好的相关性（r=0.96,p＜0.001）。在9例肥厚型心肌病患者中,去除LLGE后LGE%显著降低[9.50（7.70-17.35）%vs.8.80（6.20-15.55）%,p＜0.05]。2.CMR综合评价乳腺癌患者化疗联合靶向治疗的心脏结构、功能和组织特征改变:在TLHP组中,与治疗前亚组的LVEF,GRS和GCS（LVEF:60.60±5.30%,GRS:31.80±4.58%,GCS:-18.75±1.81%）相比,第6次治疗亚组的LVEF,GRS和GCS显著下降（LVEF:54.42±5.03%,p=0.042;GRS:25.40±6.87%,p=0.049,GCS:-16.00±2.67%,p=0.033）,治疗疗程结束后LVEF恢复到治疗前水平,而GRS和GCS并未恢复（GRS:26.34±3.35%,p=0.006;GCS:-16.71±1.42%,p=0.011）。在ECTH组中,与蒽环药物治疗结束亚组的LVEF（62.57±4.71%）相比,第6次治疗亚组的LVEF（57.26±4.88%,p=0.039）有明显下降,与治疗前亚组的GRS和GCS（GRS:31.80±4.58%,GCS:-18.75±1.81%）比较,第6次治疗亚组的GRS和GCS出现显著下降（GRS:26.33±5.46%,p=0.025;GCS:-16.64±2.32%,p=0.028）,之后逐渐恢复到治疗前亚组水平。与治疗前亚组的增强前T1值（1276.61±24.60 ms）比较,第6次治疗亚组增强前T1值（1326.32±23.55 ms,p＜0.001）出现明显延长,与治疗前亚组的ECV（26.62±3.52%）相比,治疗结束亚组的ECV出现明显增加（31.26±3.24%,p=0.012）。3.CMR评价阿霉素对兔心肌损害及病理对照研究:在整个给药周期中,LVEF、增强前T1值、T2值、ECV都有不同程度的变化。与基线的LVEF（53.55±3.18%）比,12周的LVEF出现显著下降（49.03±2.62%,p＜0.001）。与基线的增强前T1值和T2值（T1:1420.90±87.74 ms,T2:36.86±3.46 ms）比较,第四周开始增强前T1值和T2值（T1:1486.90±73.16 ms,p=0.010,T2:38.61±3.44 ms,p=0.018）出现显著上升。与基线的ECV（30.78±3.46%）相比,第8周的ECV首次显著升高（33.85±3.76%,p=0.005）。主要病理表现为心肌水肿和间质纤维化。第12周出现心肌水肿和胶原体积分数（CVF）增加（分别为p=0.036和p=0.001）。同时,ECV与CVF呈显著相关（r=0.81;p＜0.001）,心肌增强前T1和T2与组织学水肿呈中度相关（分别r=0.76,p＜0.001;r=0.75,p＜0.001）。以出现病理阳性结果为金标准,在4周时兔的受试者工作特征曲线（ROC）曲线T2的曲线面积最大,在T2周时ECV曲线下面积最大。结论1.LLGE可能是心肌壁内血管的CMR和CCTA对照研究:前间隔和侧壁的LLGE可能分别代表前间隔穿支动脉和旋支动脉的影像。这种LLGE可能高估了心肌纤维化的程度。2.CMR综合评价乳腺癌患者化疗联合靶向治疗的心脏结构、功能和组织特征改变:蒽环联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可导致左室功能和大小的暂时改变,以及心肌组织特征的不可逆改变。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗只能引起左室功能和大小的短暂改变。3.CMR评价阿霉素对兔心肌损害及病理对照研究:心肌T1和T2 mapping是一种可靠的、无创的检测和持续监测心脏毒性的方法,阿霉素引起心肌损伤的最敏感指标是CMR T2值的延长。