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目的
由于叶酸对预防神经管缺陷的有益作用，多数国家均推荐育龄妇女服用叶酸或在食品中强化叶酸。随着叶酸的广泛使用，其安全性问题逐渐引起关注。近年来，妊娠期并发症的患病率呈逐年上升的趋势，是否与叶酸服用有关值得探讨。本研究的目的如下：
(1)调查武汉市孕妇叶酸服用情况，评估孕妇围孕期叶酸补充剂服用现状。
(2)分析围孕期叶酸服用的剂量和时长与妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)风险的关系。
(3 )探讨围孕期叶酸服用的剂量和时长与妊娠期高血压(Gestational hypertension，GH)和子痫前期(Pre-eclampsia，PE)风险的关系。
对象与方法
研究对象为来自同济母婴健康队列(Tongji Maternal and Child Health Cohort, TMCHC)的孕妇，在孕16周内纳入队列时通过面对面问卷调查收集孕妇的社会人口学、生活方式、既往疾病史、疾病家族史、药物服用史、营养补充剂服用、膳食摄入等信息，进行人体学测量收集身高、体重、血压等数据。在孕中、晚期随访时继续采集孕妇的生活方式、营养补充剂服用、膳食摄入、体重、血压等信息。于孕24-28周行口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test，OGTT)，依据国际糖尿病与妊娠协会提供的标准进行GDM诊断。GH的诊断依据为孕20周后血压≥130/80mmHg；PE的诊断标准为GH的基础上伴有尿蛋白2+或尿蛋白>300mg/24h。通过医院记录收集分娩和出生信息。
(1)收集叶酸服用信息，包括叶酸服用的剂量和时长，了解孕妇叶酸服用的剂量和时长情况。综合考虑孕妇服用叶酸的剂量和时长，将有明确叶酸服用信息的孕妇分成5组：未服用组(Non-users，未服用或剂量<400μg/日或时长<4周)、短期低剂量服用组(FA400-S，剂量：400~800μg/日，时长：未达孕前≥4周且孕早中期≥16周)、长期低剂量服用组(FA400-L，剂量：400~800μg/日，时长：孕前≥4周且孕早中期≥16周)、短期高剂量服用组(FA800-S，剂量：≥800μg/日，时长：未达孕前≥4周且孕早中期≥16周)和长期高剂量服用组(FA800-L，剂量：≥800μg/日，时长：孕前≥4周且孕早中期≥16周)，分析叶酸服用现状。
(2)纳入有叶酸信息和GDM诊断/OGTT血糖值的孕妇，分析叶酸服用的剂量和时长与GDM的关系。采用Logistic回归分析叶酸和发生GDM风险的关联。运用线性回归模型分析围孕期叶酸服用和OGTT时的空腹血糖、1小时餐后血糖(1-h postprandial blood glucose，1-h PBG)和2-hPBG的关系。
(3)纳入有叶酸信息和GH/PE诊断的孕妇，探讨叶酸服用的剂量和时长与GH、PE的关联。采用稳健泊松回归分析围孕期叶酸服用和发生GH、PE风险的关系。
结果
(1)通过对7635名有可靠叶酸服用信息孕妇的调查，发现武汉市孕妇有未服用(8.0%，614/7635)、服用剂量不足400μg/日(1.7%，131/7635)以及服用过量(≥1000μg/日，2.6%，197/7635)的叶酸服用现状。有3.7%(284/7635)的孕妇叶酸服用时长<4周。仅14.4%(1097/7635)的孕妇从孕前12周或更早开始服用，10.8%(827/7635)的孕妇从孕前4~12周开始服用，大多数(66.8%，5097/7635)孕妇在孕前4周内或孕后才开始叶酸服用。
根据孕妇叶酸服用的剂量和时长进行分组，Non-users占13.4%；FA400-S占36.8%；FA400-L占11.5%；FA800-S占30.4%；FA800-L占7.9%。
(2)有叶酸和GDM诊断/OGTT血糖值信息的4353名孕妇中，8.4%的孕妇被诊断为GDM。
调整社会人口学因素、生活方式、家族史、是否服用其他补充剂和孕期增重等后，与Non-users相比，发生GDM的风险(Odds ratio，OR)分别为：FA400-S，1.30[0.86-1.95]；FA400-L，1.32[0.81-2.15]；FA800-S，1.21[0.80-1.82]；FA800-L，2.09[1.30-3.36]。分层分析的结果发现，FA800-L和GDM风险增加的关联在OGTT时的孕期增重≤7.7kg(OR 95%CI ，2.10 [1.09-4.06])、OGTT时的孕期增重>7.7kg(OR 95%CI ，2.01 [1.01-3.99])、无糖尿病家族史(OR 95%CI，1.78 [1.07-2.96])、有糖尿病家族史(OR 95%CI ， 5.53 [1.24-24.78] )、怀女孩(OR 95%CI ， 2.09 [1.05-4.16])和怀男孩的孕妇(OR 95%CI，2.11 [1.09-4.11])中均显著。线性回归分析的结果显示FA800-L与孕妇OGTT时的1-hPBG(β95%CI，0.34[0.14-0.54]mmol/L)、2-hPBG(β95%CI，0.21[0.06-0.36]mmol/L)增加相关。
(3)有叶酸信息和GH/PE诊断的4853名孕妇中，分别有23.9%和3.3%诊断为GH和PE。
调整社会人口学因素、生活方式、家族史、其他补充剂、孕期增重等变量后，稳健泊松回归的结果发现，同Non-users相比，发生GH的风险(Risk ratio，RR)分别为：FA400-S，1.04[0.88-1.24]；FA400-L，1.13[0.92-1.39]；FA800-S，1.04[0.87-1.24]；FA800-L，1.32[1.06-1.64]。未发现FA800-L与PE发生风险显著相关(RR 95%CI，1.45 [0.74, 2.83])。敏感性分析的结果表明，在孕前体质指数正常(RR 95%CI，1.32 [1.01-1.72])、无高血压家族史(RR 95%CI，1.36 [1.05-1.76])和非GDM的孕妇(RR 95%CI，1.26 [1.00-1.59])中，FA800-L与GH风险增加的关联仍然存在。
结论
(1)武汉市孕妇存在未服用叶酸、服用剂量不足或过量、服用时长不规范、开始服用时间过晚的问题。武汉市孕妇的叶酸服用现状亟待改善，不规范服用叶酸的安全性问题亟待评估。
(2)本研究首次发现从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸与增加GDM风险相关。
(3)本研究首次报道从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸与增加GH风险相关。
本研究结果表明，对于一般孕妇人群，如无特殊原因，为避免额外妊娠期并发症风险，不建议孕妇从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸。
由于叶酸对预防神经管缺陷的有益作用，多数国家均推荐育龄妇女服用叶酸或在食品中强化叶酸。随着叶酸的广泛使用，其安全性问题逐渐引起关注。近年来，妊娠期并发症的患病率呈逐年上升的趋势，是否与叶酸服用有关值得探讨。本研究的目的如下：
(1)调查武汉市孕妇叶酸服用情况，评估孕妇围孕期叶酸补充剂服用现状。
(2)分析围孕期叶酸服用的剂量和时长与妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)风险的关系。
(3 )探讨围孕期叶酸服用的剂量和时长与妊娠期高血压(Gestational hypertension，GH)和子痫前期(Pre-eclampsia，PE)风险的关系。
对象与方法
研究对象为来自同济母婴健康队列(Tongji Maternal and Child Health Cohort, TMCHC)的孕妇，在孕16周内纳入队列时通过面对面问卷调查收集孕妇的社会人口学、生活方式、既往疾病史、疾病家族史、药物服用史、营养补充剂服用、膳食摄入等信息，进行人体学测量收集身高、体重、血压等数据。在孕中、晚期随访时继续采集孕妇的生活方式、营养补充剂服用、膳食摄入、体重、血压等信息。于孕24-28周行口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test，OGTT)，依据国际糖尿病与妊娠协会提供的标准进行GDM诊断。GH的诊断依据为孕20周后血压≥130/80mmHg；PE的诊断标准为GH的基础上伴有尿蛋白2+或尿蛋白>300mg/24h。通过医院记录收集分娩和出生信息。
(1)收集叶酸服用信息，包括叶酸服用的剂量和时长，了解孕妇叶酸服用的剂量和时长情况。综合考虑孕妇服用叶酸的剂量和时长，将有明确叶酸服用信息的孕妇分成5组：未服用组(Non-users，未服用或剂量<400μg/日或时长<4周)、短期低剂量服用组(FA400-S，剂量：400~800μg/日，时长：未达孕前≥4周且孕早中期≥16周)、长期低剂量服用组(FA400-L，剂量：400~800μg/日，时长：孕前≥4周且孕早中期≥16周)、短期高剂量服用组(FA800-S，剂量：≥800μg/日，时长：未达孕前≥4周且孕早中期≥16周)和长期高剂量服用组(FA800-L，剂量：≥800μg/日，时长：孕前≥4周且孕早中期≥16周)，分析叶酸服用现状。
(2)纳入有叶酸信息和GDM诊断/OGTT血糖值的孕妇，分析叶酸服用的剂量和时长与GDM的关系。采用Logistic回归分析叶酸和发生GDM风险的关联。运用线性回归模型分析围孕期叶酸服用和OGTT时的空腹血糖、1小时餐后血糖(1-h postprandial blood glucose，1-h PBG)和2-hPBG的关系。
(3)纳入有叶酸信息和GH/PE诊断的孕妇，探讨叶酸服用的剂量和时长与GH、PE的关联。采用稳健泊松回归分析围孕期叶酸服用和发生GH、PE风险的关系。
结果
(1)通过对7635名有可靠叶酸服用信息孕妇的调查，发现武汉市孕妇有未服用(8.0%，614/7635)、服用剂量不足400μg/日(1.7%，131/7635)以及服用过量(≥1000μg/日，2.6%，197/7635)的叶酸服用现状。有3.7%(284/7635)的孕妇叶酸服用时长<4周。仅14.4%(1097/7635)的孕妇从孕前12周或更早开始服用，10.8%(827/7635)的孕妇从孕前4~12周开始服用，大多数(66.8%，5097/7635)孕妇在孕前4周内或孕后才开始叶酸服用。
根据孕妇叶酸服用的剂量和时长进行分组，Non-users占13.4%；FA400-S占36.8%；FA400-L占11.5%；FA800-S占30.4%；FA800-L占7.9%。
(2)有叶酸和GDM诊断/OGTT血糖值信息的4353名孕妇中，8.4%的孕妇被诊断为GDM。
调整社会人口学因素、生活方式、家族史、是否服用其他补充剂和孕期增重等后，与Non-users相比，发生GDM的风险(Odds ratio，OR)分别为：FA400-S，1.30[0.86-1.95]；FA400-L，1.32[0.81-2.15]；FA800-S，1.21[0.80-1.82]；FA800-L，2.09[1.30-3.36]。分层分析的结果发现，FA800-L和GDM风险增加的关联在OGTT时的孕期增重≤7.7kg(OR 95%CI ，2.10 [1.09-4.06])、OGTT时的孕期增重>7.7kg(OR 95%CI ，2.01 [1.01-3.99])、无糖尿病家族史(OR 95%CI，1.78 [1.07-2.96])、有糖尿病家族史(OR 95%CI ， 5.53 [1.24-24.78] )、怀女孩(OR 95%CI ， 2.09 [1.05-4.16])和怀男孩的孕妇(OR 95%CI，2.11 [1.09-4.11])中均显著。线性回归分析的结果显示FA800-L与孕妇OGTT时的1-hPBG(β95%CI，0.34[0.14-0.54]mmol/L)、2-hPBG(β95%CI，0.21[0.06-0.36]mmol/L)增加相关。
(3)有叶酸信息和GH/PE诊断的4853名孕妇中，分别有23.9%和3.3%诊断为GH和PE。
调整社会人口学因素、生活方式、家族史、其他补充剂、孕期增重等变量后，稳健泊松回归的结果发现，同Non-users相比，发生GH的风险(Risk ratio，RR)分别为：FA400-S，1.04[0.88-1.24]；FA400-L，1.13[0.92-1.39]；FA800-S，1.04[0.87-1.24]；FA800-L，1.32[1.06-1.64]。未发现FA800-L与PE发生风险显著相关(RR 95%CI，1.45 [0.74, 2.83])。敏感性分析的结果表明，在孕前体质指数正常(RR 95%CI，1.32 [1.01-1.72])、无高血压家族史(RR 95%CI，1.36 [1.05-1.76])和非GDM的孕妇(RR 95%CI，1.26 [1.00-1.59])中，FA800-L与GH风险增加的关联仍然存在。
结论
(1)武汉市孕妇存在未服用叶酸、服用剂量不足或过量、服用时长不规范、开始服用时间过晚的问题。武汉市孕妇的叶酸服用现状亟待改善，不规范服用叶酸的安全性问题亟待评估。
(2)本研究首次发现从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸与增加GDM风险相关。
(3)本研究首次报道从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸与增加GH风险相关。
本研究结果表明，对于一般孕妇人群，如无特殊原因，为避免额外妊娠期并发症风险，不建议孕妇从孕前至孕中期≥800μg/日服用叶酸。