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肝细胞癌在全球范围的发病率和死亡率长期居高不下，而全球50％以上的新发病例发生在中国，严重威胁着中国人健康。肝细胞癌恶性进展的重要原因是多种癌基因和抑癌基因的表达失调，其中包括多梳基因。本研究在大样本人体组织中发现一种多梳蛋白CBX8的表达从癌旁肝组织、原发灶癌组织、到肿瘤转移灶组织逐步升高;在包含879个肝癌病例的两个独立队列样本中，CBX8高表达与患者的疾病进展及不良预后相关。体内外实验结果显示过表达CBX8促进肝癌细胞增殖迁移及肿瘤浸润转移;而沉默CBX8则抑制肿瘤的生长和转移。进一步研究发现CBX8通过上调EGR1和miR-365-3p，激活AKT/β-Catenin信号通路，进而促进肝癌进展。一方面，CBX8直接与EGR1启动子结合而增强其活性;另一方面，CBX8与EGR1相互作用而抑制其蛋白降解。Rescue实验结果表明沉默EGR1可部分阻断CBX8介导的肝癌细胞恶性表型。此外,CBX8在转录水平上调miR-365a-3p的表达，miR-365a-3p通过靶向ZNRF1从而激活AKT磷酸化而促进β-Catenin的核定位。临床标本中，CBX8与EGR1，Ser552位点磷酸化β-Catenin和miR-365a-3p表达密切相关。综上所述，本研究数据表明CBX8在肝癌中高表达，提示患者预后不良;CBX8通过调控EGR1和miR-365-3p，进而激活AKT/β-Catenin信号通路发挥癌基因功能。本研究证实CBX8/β-Catenin作用轴参与了肝癌的恶性进展，靶向CBX8/AKT/β-Catenin可成为肝癌治疗的新策略。