随着现代生物医学和科学科技的迅速发展,临床中的各个专业领域的发展都体现着追求“精准”的共同趋势。分子影像技术的研究也在从传统的形态学上的影像诊断模式向疾病早期的和精准的分子影像诊断模式发展。磁共振成像（MRI,magnetic resonance imaging）是常用的分子影像的成像设备之一,具有无电离辐射、软组织分辨率高以及不受组织穿透深度的限制等特点,在分子影像技术中具有不可比拟的优越性。目前临床中使用的磁共振成像是利用人体内氢质子进行成像。1H MRI是根据体内不同组织的含水量不同以及氢质子的弛豫特征不同获得软组织解剖结构的高空间分辨率的MRI图像。然而由于人体中存在大量的氢质子使得1H MRI在分子影像的应用中存在较大的背景干扰。在此背景下,19F MRI开始引起研究者们的广泛关注。19F同样也是一类具有磁性的原子核,相比于除1H以外的其它磁性原子核具有磁旋比和1H接近,灵敏度高（为1H的83%）,核磁共振谱的化学位移分布范围宽（＞300 ppm）等优点,最为重要的是19FMRI具有生物体内零背景的优势,因为19F在生物体内的含量非常少（10-6M）,主要分布在牙齿和骨骼等固相中,固相中的19F核的横向弛豫时间非常短,核磁共振信号远远低于磁共振成像仪的检测限。体内内源性的19F不会在磁共振成像中产生信号,19F MRI探针在体内成像中呈现出“热点”信号的特质,据此19FMRI技术非常适合应用于分子影像方面的研究,在细胞标记示踪、体内的药物跟踪监测的研究中也具有独特优势。19F MRI信号均来源于外源输入的含氟探针,因此发展高性能的19F MRI探针是19F MRI技术开展生物医学应用研究的重要前提。本论文阐述了在此研究背景下,我们设计合成的生物相容性好、灵敏度高的一系列新型19F磁共振成像探针及其在生物活体成像方面的应用研究。第一章,简要综述了磁共振成像的基本原理,1H MRI以及19F MRI成像的基本特点以及1H MRI造影剂和19F MRI成像探针的研究进展,并阐明了本博士论文的选题依据和主要研究内容。第二章,我们设计合成了肿瘤微环境的还原环境响应激活19F磁共振信号以及进一步光热增强19F信号的自组装纳米探针1-ICG NPs,由还原环境响应的两亲性分子和可吸收近红外光的分子吲哚菁绿（ICG）在水溶液中通过疏水-疏水作用和π-π堆叠发生自组装而成。起初,1-ICGNPs内部处于聚集态的氟化物分子由于氟原子之间的偶极相互作用导致自旋-自旋驰豫过程加快,表现为19F信号处于屏蔽状态;当其处于肿瘤微环境的还原环境时,二硫键断裂触发1-ICGNPs解离为超小的纳米颗粒,减弱氟化物分子间的偶极相互作用,导致19F MRI信号从“OFF”到“ON”的激活。紧接着在近红外激光的辐射下,ICG分子吸收近红外光并转变为热使环境温度升高加快分子的运动,导致超小的纳米颗粒完全解自组装为小分子彼此远离,实现19F MRI信号的第二次放大。这种通过两种不同刺激物阶段性地实现19F MRI信号的激活和放大的策略可以增强19F MRI用于肿瘤诊断的特异性和精确性。第三章,设计发展了一种新型多功能pH响应的纳米复合物探针（FGPs）,探针由pH响应的含氟的钆基螯合物分子（FG）和超小的钯纳米片组成。其中钆配合物可以通过顺磁性电子与氟原子核的偶极相互作用,使分子内Gd3+附近的19F核的横向驰豫时间（T2）明显缩短,导致19F核的MR信号大大降低到几乎难以检测,此刻氟信号处于“屏蔽”状态。当其暴露于微酸性的肿瘤微环境时,GF分子内腙键的断裂使得含氟分子远离顺磁性的Gd3+的配合物,削弱了以上相互作用,使T2延长进而产生显著的19F信号,导致19F MR信号从“关”到“开”的转变;此外,顺磁性钆配合物还可通过缩短水分子的纵向弛豫时间（T1）,改善周围水分子的1H的MR信号强度,可作为1H MRI的造影剂,将其嫁接到钯纳米片上,可以缩短造影剂的旋转相关时间（τR）,使得造影剂的造影性能得到进一步增强。因此,FGPs纳米探针可用于在单个MRI扫描仪上同时实现增强T1加权1H和pH可激活的19F双模式磁共振成像,在一台扫描仪同时获得活体清晰的解剖结构图像和低背景的病理相关分子信息,来敏感和准确地检测肿瘤。第四章,19F MRI信号主要来源于外来的含氟探针,目前使用较多的19F探针是全氟化碳（PFCs）,然而这类分子的水溶性很差,甚至很多都呈现出既不亲水又不亲油的性质,不能直接进行生物应用,因此需要采用大量表面活性剂,使PFCs形成水包油的纳米乳液,以克服其水溶性差的缺点。PFC纳米乳液仍然存在着热力学稳定性不高、不均匀、配方复杂以及存在多个19F共振频率（特别是对于线性的PFC;多个19F共振频率在成像过程中容易带来化学位移伪影）等问题,最重要的是研究显示有些PFC乳液还会在主要器官（如肝脏和脾脏）中长期滞留,存在潜在的风险担忧。因此,很有必要发展新型的含氟量高、水溶性好、合成制备过程简单、具有单一的19F共振频率,还能在体内快速清除的19F MRI探针。基于此,我们基于立方体结构的聚倍半硅氧烷（POSS）,通过简单的化学合成反应,设计合成了一类水溶性好的分子型19F探针:POSS-CF3（Probe 1）、POSS-CHF2（Probe 2）和POSS-CBrF2（Probe 3）。具有以下突出特点:（1）高的含氟量,合适的T1和T2,有利于获得高灵敏度的19FMRI;（2）具有单个19F共振频率,可避免化学位移伪影的产生;（3）19FMRI信号强度和探针浓度呈线性关系,可用于定量分析检测;（4）快速肾清除的能力,不会在体内长期滞留,生物安全性好;（5）三种探针彼此之间19FNMR谱峰的化学位移差距大于10 ppm,可用于无相互干扰的多色19F MRI,该章的工作中已成功地将3种探针在体内和体外进行细胞标记的多色19F MR成像,这将为细胞治疗中监测细胞行为和评估疗效提供新的选择策略。第五章,对本论文的研究工作进行了总结,并对19F MRI领域的发展现状和前景进行了讨论与展望。