【摘 要】
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目的截至到2020年,肺癌一直都是发病率和死亡率最高的恶性疾病,2020年之后肺癌的死亡率依然位居癌症死亡人数首位,并且已经出现转移的肺癌患者其五年存活率仅有6%。在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方面,传统的铂基化疗药物靶向性差、毒副作用强的特点限制了其临床应用。近年来随着纳米医学的兴起,研究者发现由几个至几百个原子组成的纳米铂具有良好的抗肿瘤效果,并且不添加任何荧光物质即可实现生物成像。多项体
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目的截至到2020年,肺癌一直都是发病率和死亡率最高的恶性疾病,2020年之后肺癌的死亡率依然位居癌症死亡人数首位,并且已经出现转移的肺癌患者其五年存活率仅有6%。在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方面,传统的铂基化疗药物靶向性差、毒副作用强的特点限制了其临床应用。近年来随着纳米医学的兴起,研究者发现由几个至几百个原子组成的纳米铂具有良好的抗肿瘤效果,并且不添加任何荧光物质即可实现生物成像。多项体外研究表明纳米铂可选择性进入肿瘤细胞,降低了对正常细胞的毒性。但是纳米铂的抗肿瘤机制目前尚不清晰,阻碍了我们对该药物的进一步改良和优化,并且活体层面的研究较少,尚不能确定其对活体肿瘤的疗效。本项目通过对聚乙烯亚胺笼状包覆的纳米铂（简称Nano-Pt）进入人NSCLC-H1299细胞的途径研究,进一步明确Nano-Pt的抗肿瘤机制。以及通过建立NSCLC-H1299小鼠肺癌模型,进一步探究Nano-Pt对活体肿瘤的疗效,从而为Nano-Pt尽早应用于临床诊疗提供有力的理论依据。方法采用四种特异性内吞途径抑制剂（氯丙嗪、甲基-β-环糊精、阿米洛利、细胞松弛素D）阻断Nano-Pt进入H1299细胞的途径,再通过电感耦合等离子光谱发生仪（Inductive Coupled Plasma Emission Spectrometer,ICP-MS）、流式细胞仪（Flow cytometer,FCM）、共聚焦激光扫描显微镜（Confocal Laser Scanning Microscope,CLSM）对药物的进入途径展开定性及定量的研究。对于进入细胞内的Nano-Pt,采用透射电镜（Transmission electron microscopy,TEM）观察其在胞内的分布。采用皮下成瘤术建造H1299细胞小鼠肺癌模型,根据肿瘤和重要器官（肝、脾）的体积、重量变化以及HE染色和TUNEL检测的结果,探究Nano-Pt对小鼠肺癌的疗效。结果1.Nano-Pt可以通过多种途径进入肿瘤细胞,主要通过网格蛋白依赖性途径和巨胞饮进入H1299细胞。2.Nano-Pt在H1299细胞胞质内或脂质囊泡内聚集性分布,有些Nano-Pt与溶酶体共定位分布。3.H1299细胞在裸鼠右后肢皮下成瘤,小动物活体成像仪显示Nano-Pt在肿瘤部位靶向性聚集。4.肿瘤抑制实验中,Nano-Pt治疗组肿瘤的尺寸及重量较PBS对照组明显降低。HE染色病理切片显示Nano-Pt治疗组出现大片细胞坏死,TUNEL法检测结果与之相符,显示Nano-Pt治疗组有大片红色荧光。两组荷瘤小鼠的肝脏和脾脏的上述检测均无明显差异。结论Nano-Pt主要通过巨胞饮和网格蛋白依赖性内吞途径进入H1299细胞,在胞质内或脂性囊泡内聚集性分布,并且与溶酶体共定位分布。Nano-Pt在H1299小鼠肺癌模型具有显著的靶向抗肿瘤性和低毒副作用性,表明Nano-Pt在肿瘤的化学治疗方面具有很大的潜力。
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