【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种与年龄相关神经退行性疾病。随着我国进入老龄化社会,其发病率与人数逐年增加,为社会和家庭带来了巨大的压力。但目前的药物只能延缓AD的病理过程,无法实现最终的治愈,主要原因是AD的发病机制尚不明确。AD最主要病理特征为老年斑,由β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）组成。Aβ是公认的AD早期的生物标记物。现有研究认为
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种与年龄相关神经退行性疾病。随着我国进入老龄化社会,其发病率与人数逐年增加,为社会和家庭带来了巨大的压力。但目前的药物只能延缓AD的病理过程,无法实现最终的治愈,主要原因是AD的发病机制尚不明确。AD最主要病理特征为老年斑,由β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）组成。Aβ是公认的AD早期的生物标记物。现有研究认为Aβ可能是脑部免疫分子,具有正常的生理功能。所以AD发病机制已经从降低Aβ水平转为降低Aβ毒性。有研究报道Aβ会通过神经损伤导致AD的发生发展。为明确其相关作用机制,我们进行了如下研究。（1）通过meta分析方法进一步明确趋化因子含量与AD发病具有相关性。采用主题词和自由词相结合的方式,检索从1995年～2022年1月的Pub Med、Web of science、Cochrane Library、EMBASE和Scopus数据库中的文献,随后选择Review Manager 5.3软件对脑脊液以及血液中的样本进行统计分析。各趋化因子的含量均用平均数±标准差（Standard deviation,SD）表示,各趋化因子与AD的相关性用标准化的均数差（Standardized mean difference,SMD）和95%的置信区间（Confidence interval,CI）来评估。最终共纳入32篇研究,共3331人。所有研究中的对照组均为健康人,实验组均为AD患者。AD患者的CSF中,MCP-1蛋白浓度显著升高。而在AD患者的血液中,IP-10、CCL5、CCL15蛋白浓度升高。说明趋化因子在AD在发病中具有重要的作用。我们的结果为AD的临床诊断提供新的思路,以及AD的发病机制提供新的证据。（2）结合前期工作基础与已有报道研究,我们推测CXCL16/CXCR6可能通过中枢神经炎症参与AD,所以我们通过经典的脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导炎症模型,阐明CXCL16/CXCR6参与神经炎症的作用机制。SH-SY5Y细胞与U87细胞加入不同浓度的LPS刺激24小时后,发现CXCR6的m RNA水平与蛋白水平呈现剂量依赖的增加,而CXCL16没有明显的改变。随着LPS浓度的升高,CXCR6蛋白在SH-SY5Y细胞膜表面有显著的表达。进一步检测发现SH-SY5Y细胞与U87细胞的p-65,IκB的磷酸化水平升高,说明下游NF-κB通路激活。通过以上研究我们发现了CXCR6通过激活NF-κB参与了中枢神经炎症的可能作用机制,为进一步明确CXCL16/CXCR6参与AD的作用机制提供了新的证据。（3）现有报道认为中枢炎症是AD的主要诱因,而Aβ会诱导炎症的发生。通过前期工作与现有报道,我们发现炎症反应中重要的趋化因子及其受体参与AD的发生。所以我们推测Aβ通过CXCL16/CXCR6轴参与炎症反应,介导AD的发生发展。首先通过APP/PS1小鼠以及野生型小鼠,在海马区以及皮层区两个AD易感脑区检测CXCL16以及CXCR6水平,发现CXCL16以及CXCR6的m RNA水平与蛋白水平均显著升高。随后在细胞体系中,采用N2a细胞以及APP/PS1过表达的N2a细胞（WT7细胞）也发现CXCR6水平升高。随后利用0、10μM和20μM的老化后的Aβ25-35刺激SH-SY5Y细胞24 h,发现CXCR6的m RNA水平以及蛋白水平显著升高。通过以上实验初步验证了Aβ通过CXCL16/CXCR6轴介导中枢神经炎症导致AD的发生发展的作用。本课题首次荟萃分析了趋化因子在AD诊断与治疗的临床意义,初步阐明了CXCL16/CXCR6在AD中的可能作用机制。我们的工作为AD的发病机制提供了新的思路,为AD的干预提供了新的可能靶点。
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