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【目的】乳腺癌是具有高度异质性的恶性肿瘤,根据基因表达谱不同被分为不同的分子亚型,并具有各自不同的生物学行为及治疗敏感性。本实验将探讨中国女性不同分子亚型乳腺癌的临床病理学特点及独立性预后因素,并进一步通过对不同分子分型中耐药相关基因的表达差异研究,以及对不同分子亚型乳腺癌细胞系及原代肿瘤细胞药敏检测,明确不同分子亚型肿瘤细胞的原发性耐药情况,筛选出各亚型乳腺癌的敏感性化疗药物,为实现以分子分型为基础的乳腺癌个体化化疗方案的选择提供依据。【方法】免疫组织化学(IHC)方法检测原发性浸润性乳腺癌中PR、PR、C-erbB-2、CK5/6、EGFR、Ki-67及p53表达及荧光原位杂交技术(FISH)检测HER-2/neu基因的扩增状态,确定分子分型。回顾性分析1820例不同亚型乳腺癌的临床病理学特点及独立性预后因素。组织芯片技术检测548例不同分子亚型中耐药相关基因TopoⅡ、GST-π、P-gp、LRP的表达差异。采用原代肿瘤细胞三维立体培养技术对224例不同分子亚型乳腺癌的新鲜肿瘤组织标本进行培养,western blot方法确定不同亚型乳腺癌细胞系,通过胶原凝胶体包埋三维立体培养法检测不同亚型乳腺癌组织及各细胞系对于不同化疗药物(紫杉类、蒽环类、铂类、氟尿嘧啶及诺维苯)的敏感性。【结果】1.不同分子亚型乳腺癌临床病理学特征具有显著性差异。basal cell-like型乳腺癌更易好发于初潮年龄早及绝经前患者(P<0.001,P=0.006)、患者发病年龄轻、肿瘤体较大、组织学分级高、并且具有高淋巴结转移率的特点。同时,显示出更强的肿瘤遗传性(P<0.0001)。而Luminal A型乳腺癌患者常表现为初产年龄晚、肿瘤瘤体小、淋巴结转移率低及组织学分级低的特征。2.生存分析显示,各分子亚型乳腺癌5年总生存及无病生存均具有显著性差异(P<0.001, P<0.001)。Cox多因素分析显示,分子亚型是OS及RFS的独立性危险因素。其中basal cell-like型和Her-2/neu型是OS及RFS的负性预后因素。同时,乳腺癌家族史是影响basal cell-like型乳腺癌OS及RFS的独立性预后因素。3.不同耐药基因在各分子亚型乳腺癌中表达具有显著性差异。TopoⅡ在basal cell-like型及HER2/neu型中具有较高的阳性表达率及表达强度,而luminal A型表达最低(P=0.005)。P-gp在basal cell-like型阳性表达率最高67.3%,HER2/neu型的阳性表达率最低,具有统计学差异(P=0.000)。LRP在luminalA型和HER2/neu型乳腺癌中具有较高的表达,同样,GST-π在luminal A型乳腺癌中阳性率最高,而basal cell-like型中LRP及GST-π的表达在各亚型中表达均强度最低。同时,相关分析显示,GST-π与P-gp及LRP与在乳腺癌中的表达具有高度的相关性(P=0.04；P=0.000)。4.乳腺癌细胞系T47D对氟尿嘧啶化疗药物显示出较强的敏感性；MDA-MB-435及MDA-MB-231细胞系均显示对于紫杉醇及表柔比星化疗敏感性,同时MDA-MB-231显示出氟尿嘧啶及卡铂药物的化疗优越性。5.乳腺癌原代细胞三维立体培养药敏检测结果显示,basal cell-like型乳腺癌对于紫杉醇具有最高的化疗敏感性,对于表柔比星及卡铂亦有较高的敏感性,但对诺维苯敏感性较低。HER2/neu型乳腺癌对表柔比星的化疗敏感性最高,对紫杉醇敏感性也较高,但对卡铂、诺维苯及氟尿嘧啶耐药,未体现出治疗优势。而luminal型乳腺癌除对于氟尿嘧啶敏感外,对其他化疗药物均未显示出治疗的敏感性。【结论】对国人女性乳腺癌不同分子亚型的研究结果显示,不同分子亚型乳腺癌在肿瘤临床病理学特征及对不同化疗药物治疗敏感性方面均存在显著性差异。对于生物学行为较差的basal cell-like型乳腺癌,由于其较高的化疗敏感性,因此化疗是其首选的治疗方案,以紫杉类、蒽环类为其一线用药,铂类可作为二线治疗。HER2/neu型乳腺癌对于蒽环类治疗的敏感性最高,同时,其对紫杉类敏感性亦较高,可与蒽环类联合应用。而luminal型乳腺癌由于其较好的预后以及对多种化疗药物均未显示出治疗敏感性,因此对于此类患者化疗作用有限,内分泌治疗仍是其主导治疗。