研究背景：偏头痛的发病机制目前尚未完全明确，三叉神经血管反射学说是目前较为公认和完善的偏头痛发病机制学说，三叉神经血管系统(trigeminovascular system，TGVS)的激活是该学说的核心部分。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的释放、神经源性硬脑膜血管扩张(neurogenic dural vasodilatation，NDV)、硬脑膜血浆蛋白的渗出(plasma protein extravasation，PPE)等神经源性炎症(neurogenic inflammation,NI)是TGVS激活的主要表现。曲坦类药物为选择性的5-HT1 B/1D/1F受体激动剂，是治疗偏头痛急性发作的临床一线药物，但这类药物可激活冠状动脉的5-HT1B受体，引起一系列心血管收缩的不良反应，不适用于患有冠心病的偏头痛患者；而且这类药对1/3的偏头痛患者无效，超过1/2的患者用了头痛也不能完全缓解。这提示了可能还有其它的5-HT受体也参与了偏头痛的发病机制。5-HT7受体是5-HT受体家族的最新成员，目前越来越多的研究证据提示5-HT7受体可能与偏头痛相关。遗传因素在偏头痛的发病机制中占有重要地位，偏头痛与10q22-10q23处基因位点存在遗传学关联，人类的5-HT7受体基因位于10q23.3-q24.4上，提示5-HT7受体基因与偏头痛可能有遗传关联。研究证实5-HT7受体蛋白和mRNA在人类和哺乳动物的三叉神经血管系统中均有表达分布。硬脑膜血管的扩张、炎症反应、中枢致敏及痛觉传导都是偏头痛发病机制中的重要环节，研究发现5-HT7受体参与介导脑膜中动脉的扩张、5-HT7受体与白细胞介素(IL-6)的表达和炎性反应有关、5-HT7受体参与中枢致敏和痛觉传导等，这些提示了5-HT7受体可能参与偏头痛的发病机制。偏头痛与焦虑抑郁、癫痫存在共病机制，抗抑郁药和抗癫痫药常用于治疗偏头痛。已有研究发现5-HT7受体与焦虑抑郁、癫痫相关，抗抑郁药对5-HT7受体具有高度亲和力，选择性阻断5-HT7受体具有抗焦虑抑郁的作用和抑制DBA/2J小鼠听源性癫痫发作，这提示5-HT7受体可能是偏头痛治疗的靶受体之一。但是，目前国内外均未见有关于5-HT7受体与偏头痛相关的研究报道。　　 目的：通过制作偏头痛动物模型，利用选择性5-HT7受体拮抗剂和激动剂，研究5-HT7受体与三叉神经血管系统激活后引起的神经肽释放、脑膜血管扩张、血浆蛋白渗出等反应是否相关，探讨5-HT7受体在偏头痛中的作用机制。　　 方法：选用180～220克雄性Sprague-Dawley大鼠制作三叉神经节电刺激(electricalstimulation of the trigeminal ganglion，TGES)及硬脑膜电刺激(electrical stimulation ofthe dura matter,DMES)偏头痛模型。根据药物及剂量随机分为7组，每组16只，其中11只用来做TGES模型(6只测静脉血CGRP水平、5只测血浆蛋白渗出)；另5只用来做DMES模型测脑膜血流。选用的研究药物有：5-HT1B/1D/1F受体激动剂舒马曲坦(sumatriptan)(300 ug/kg,i.v)、强效5-HT7受体激动剂AS19(5，10 mg/kg,s.c)、选择性5-HT7受体拮抗剂SB269970(5，10 mg/kg，s.c)、二甲基亚砜(DMSO)(AS19的溶剂)及生理盐水(NS)作对照用。对于TGES模型，在电刺激前30 min给药；对于DMES模型，在完成3次对照刺激并等脑血流稳定以后再给药。用DAB免疫组化法检测5-HT7受体在TGVS中的表达，免疫荧光法检测CGRP在三叉神经节及三叉神经脊束核尾部的表达，免疫荧光双标法检测5-HT7受体和CGRP在三叉神经节的共定位情况；用ELISA方法检测电刺激前及电刺激开始后第2min、5min的血清CGRP浓度；刺激前注射伊文思蓝(Evans blue)(50 mg/kg，2％，i.v)标记硬脑膜的血浆蛋白渗出，用荧光显微镜拍摄并用灰度分析软件做定量分析，血浆蛋白渗出率(PPE率)=刺激侧灰度值均值/对侧灰度值均值；用激光多普勒仪同步记录硬脑膜刺激前后的脑膜血流改变并用LDPIWIN3.1软件计算血流值。采用SPSS11.5软件统计分析，多组数据之间计量资料用单因素方差分析(ONE-WAYANOVA)，组间两两比较采用Bonferroni检验。各组数据均以均数±标准差表示，P＜0.05为差异有统计学意义。　　 结果：　　 ⑴5-HT7受体在正常SD大鼠的三叉神经血管系统各部位都有丰富的表达，5-HT7受体主要位于神经元胞浆及部分神经突起；CGRP在三叉神经节及三叉神经脊束核尾部有丰富的表达；5-HT7受体与CGRP在三叉神经节存在丰富的共表达。　　 ⑵与NS对照组相比，舒马曲坦及SB269970的两个剂量(5 mg/kg、10 mg/kg)均可抑制三叉神经节电刺激引起的CGRP释放(P＜0.05)，但两个剂量的SB269970抑制CGRP释放的作用均比舒马曲坦的弱(P＜0.05)，SB269970两个剂量组间的CGRP水平比较无统计学差异(P＞0.05)；与DMSO对照组相比，AS19的两个剂量(5 mg/kg、10 mg/kg)对CGRP的释放均无影响，但当10 mg/kg的AS19与10 mg/kg的SB269970合用时可部分逆转SB269970对CGRP释放的抑制作用(P＜0.05)。　　 ⑶舒马曲坦组的PPE率较其它各组明显降低(P＜0.005)。AS19、SB269970不同剂量组(5 mg/kg、10 mg/kg)的PPE率与NS、DMSO对照组相比均无统计学差异(P＞0.05)。　　 ⑷与DMSO对照组相比，AS19(5 mg/kg)组及AS19(10 mg/kg)组在10 min～50 min内各时间点的基础血流量及刺激血流量均显著增加(P＜0.05)；AS19(10mg/kg)组在10 min及20 min时间点的基础血流和刺激血流均比AS19(5 mg/kg)组的显著增加(P＜0.05)，且AS19(10 mg/kg)组各时间点平均刺激血流量增加的幅度比AS19(5 mg/kg)组的大(P＜0.05)。与NS对照组相比，舒马曲坦及SB269970(5 mg/kg或10 mg/kg)在10 min～60 min各时间点均显著减低脑膜的基础血流量及刺激血流量(P＜0.05)；SB269970(5 mg/kg)组与SB269970(10mg/kg)组的各时间点基础血流量及刺激血流量比较均无统计学差异(P＞0.05)。舒马曲坦组各时间点平均刺激血流量降低的程度比SB269970(5 mg/kg)组的大(P＜0.05)。　　 结论：①5-HT7受体参与三叉神经血管系统激活引起的CGRP释放，选择性阻断5-HT7受体可抑制CGRP的释放。②5-HT7受体与三叉神经血管系统激活引起的硬脑膜血浆蛋白渗出无关。③5-HT7受体参与三叉神经血管系统激活引起的神经源性硬脑膜血管扩张，选择性阻断5-HT7受体可抑制脑膜血流的升高。