恶性肿瘤是威胁全球人类健康的重大疾病,并且新增病例和死亡病例受环境、人口和生活方式等因素的影响逐年增加。根据文献报道显示,到2040年全球癌症患者数量将从2018年的1700万增加到2600万。其中,超过50%的肿瘤患者的组织样本中都存在着p53基因的突变;因此,近年来设计和制备具有实时成像功能的药物/p53基因共递送载体成为人们关注的焦点,有望为未来肿瘤治疗提供新的安全有效的技术手段。基于上述考虑,在本论文中首先利用高温溶剂热方法合成上转换纳米粒子NaYF₄:Yb³⁺Er³⁺（UCNPs）,然后利用Stober法将正硅酸四乙酯（Tetraethyl orthosilicate,TEOS）包裹到UCNPs纳米粒子表面,形成大小均匀的介孔二氧化硅包裹的上转换纳米粒子（UCNPs@mSiO₂）;最后通过APTES氨基化修饰,EDC/NHS偶联反应,用组蛋白H2A表面功能化UCNPs@mSiO₂,制备出有机-无机杂化上转换纳米递送载体UCNPs@mSiO₂-H2A。该载体具有良好的bortezomib负载能力,同时由于阳离子组蛋白H2A的引入,其表现出利于细胞摄取的特性并有效促进p53基因的转染。本论文以宫颈癌细胞HeLa（p53野生型）、非小细胞肺癌NCI-H1299（p53缺失型）为细胞模型,系统评价该载体介导bortezomib/p53基因共递送、诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制。转染48 h后,由于p53基因的大量表达,有效增强了NCI-H1299细胞凋亡的效果;同时,该纳米载体复合物（UCNPs（BTZ）@mSiO₂-H2A/p53）能通过外源基因的表达,增强NCI-H1299细胞对蛋白酶抑制剂bortezomib的敏感性,有效提升诱导肿瘤细胞凋亡的效果。最后,分子机制研究表明,UCNPs@mSiO₂-H2A介导p53转染后,pro-capspase 3、pro-caspase 9蛋白表达水平下降,caspase 3和caspase 9活性增强,表明该载体系统通过caspase 3和caspase 9的激活增强肿瘤细胞凋亡。同时,由于Bcl-2/Bax蛋白表达比例下降、线粒体膜电位下调,证明该载体介导p53递送能够激活线粒体凋亡途径,进而对肿瘤细胞的增殖产生抑制作用。综上所述,通过组蛋白H2A功能化修饰合成的有机-无机杂化复合物作为新型载体能够有效实现药物与基因的共递送,通过目的基因在肿瘤细胞内的表达产生治疗性蛋白质,有效提升了其本身对蛋白酶体抑制剂的敏感性,极大提升对恶性肿瘤细胞的抑制和杀伤能力,以此提高了治疗效果。总体而言,这项研究不仅为无机上转换纳米粒子在基因治疗领域提供了一种新型设计,同时该载体能够实现药物与基因的共递送,为恶性肿瘤的基因治疗的研究与临床应用奠定了良好的基础。