病理学是研究疾病病因、发病机制、病理变化、结局和病变转归的医学基础学科,通过对病理机理的研究,我们可以了解不同机体在不同阶段的形态结构、功能代谢变化。病理学一直被视作是基础医学和临床医学之间的桥梁学科,能够为疾病的预防、诊断、治疗提供更加准确且有意义的信息。数字病理技术就是指将数字计算机成像和信息通讯的有关技术应用于病理学图像智能分析领域,是一种现阶段数字成像系统与传统光学成像装置相互结合的技术。与传统的病理成像技术相比,数字化病理学技术的突出特点是:有着更高的分辨率与清晰度、成像稳定便于观察分析、易于保存管理、方便浏览传输、为远程会诊和病理教学供了很高的便利。借鉴深度学习在计算机视觉上的前沿经验和取得的先进成果,本研究旨在应用深度学习技术,同时参考迁移学习的一些思想,将深度神经网络相关算法应用于数字病理图像识别与分析领域,拟解决现阶段数字病理临床诊断、分析研究中所显现出的一些耗时费力、诊断不精确、诊断指标不统一的问题。本文通过对计算机智能科学与医疗影像学、数字病理学的融合,促进病理诊断、病理分析的准确性与智能化。本研究通过对数字病理学具体问题的分析,引入基于深度神经网络的模式分类、语义分割、目标检测相关算法并加以改进,以解决数字病理在不同子领域的相关问题,例如细胞学观察层面上的细胞检测分割问题,组织学观察层面上的肿瘤区域分割问题,以及组织化学观察层次上的旨在进行整图分析的基于免疫组织化学染色的蛋白质表达阴阳性图像块分类问题。本文针对这几个刚刚提出的子问题示例开展具体研究,主要工作和成果包括:1)、提出了一种基于深度学习的多尺度融合和可形变卷积思维的胃癌病理区域分割模型。在此项工作中,我们首先与合作医院共同建立了一个基于临床的胃癌病理图像数据集,该数据集由多位医学专家进行胃癌区域的精细标注。其次,我们提出了针对不同尺寸的多尺度嵌入网络,整合了基于级连膨胀卷积的编码器和空间金字塔池化模块,以来解决高分辨率下的病理图像分割问题。同时,本研究将可形变卷积嵌入到编码器中间层,用来感知更加丰富的病理区域特征,尤其是胃癌区域这种“流性”、“非刚性”特征。最后,为了弥补级连膨胀卷积所带来的“网格化”问题,同时为了修复边界的模糊化,在我们提出的整个算法架构的末端引入了密集上采样卷积模块,主要用来对模糊、网格化的边界进行精修。经过多组实验,我们对比了本研究的方法和之前在计算机视觉语义分割领域效果突出的自然图像分割算法;对比了不同的模块在不同超参数影响下,对模型精度的影响。此项研究提出的模型,能够更加精确的分割出胃癌病理区域,从而能够为临床诊断提供更佳快捷、更加可靠的辅助性信息。经过对大量对公开发表文献的调研,这项子研究属于首次将深度学习模型应用在“胃癌病理图像”领域,本研究对于简化医学流程,提高医疗效率,实现精准医疗有着一定的促进意义。2)、提出了一种基于深度学习的实例分割模型的细胞/细胞核检测分割应用框架。在此项工作中,我们将基于病理图像的细胞核检测计数任务看作实例分割任务,旨在将每个细胞单独分割开来,从而能为临床提供更多更详细的关于细胞的量化信息。在方法上,此项研究应用了基于多任务集成的Mask R-CNN架构,同时解决细胞检测和细胞分割任务。此项研究在不同的任务分支结构上应用了当前效果最优最稳定的检测、分割骨干网络Faster R-CNN和DeepLab系列算法.在网络结构上,我们修改了具有多尺度结构的区域提议网络(Region Proposal Networks,RPN),即利用特征金字塔网络(Feature Pyramid Networks,FPN)去检测微小细胞核,特别是利用“Anchor”机制使模型适应特定的数据集,以检测类似“圆形”的细胞核;并同时针对模糊核的检测,更改非极大值抑制(Non-Maximum Suppression,NMS)阈值来增加效果。在训练策略上,传统方法首先将所有细胞核分割然后通过后处理将每个核分开。与传统方法不同,在此项研究中,我们对网络进行端到端训练。通过在公开数据集进行实验对比,此项研究的方法取得了令人满意的效果。同时,我们通过对此项研究不同模块、不同超参数设定、不同结构阈值的实验对比,证明了此项研究提出的模型的有效性。3)、提出了一种基于深度学习分类框架的在眼球葡萄膜黑色素瘤病理图像上进行BAP-1基因蛋白表达阴阳性分类的智能快捷模型。此项研究,更偏向于医学领域的定性分析,主要是应用了深度学习算法的可迁移性和鲁棒性。在此项研究中,我们首先与合作医院共同建立了一个眼球葡萄膜黑色素瘤抑癌因子蛋白表达病理数据集。其次,我们在此项研究中设计了一个密集连接的深度神经网络应用于细胞核BAP-1表达的识别,通过大量的对比实验和临床验证,此项研究的深度神经网络表现出色,可与眼科病理学家媲美。在精确而高效地检测蛋白表达的同时,本研究的算法也对下一步的临床诊断和预后的提供了更多的可靠信息。通过对大量文献的调研,本研究是首次使用紧密连接的深度分类网络来识别葡萄膜黑色素瘤的免疫组织化学染色组织中的细胞核BAP-1蛋白表达。综上所述,本论文的研究表明,基于深度学习的人工智能方法在数字病理学图像分析中很有前途。计算机智能科学与数字病理学的融合能够促进病理诊断、病理分析,促进临床医学的智能化发展,从而能为医护人员减少更多的重复性工作,节省出更多更有意义的时间,让医学工作者把更多的精力放到更有价值的工作上去,这项融合对精准医疗、智慧医疗的发展也有一定的促进意义。